Нобелевская премия по физиологии и медицине. Наука сна: за что вручили Нобелевскую премию по медицине

Итак, для тех людей, которые занимаются наукой или говорят и пишут о ней, настала самая важная неделя в году. Традиционно в первую неделю октября Нобелевский комитет объявляет лауреатов Нобелевской преми. И традиционно первыми мы узнаем лауреатов премии по физиологии или медицине (да-да, почему-то в русском языке этот союз превратился в «и», но правильно – или одно, или другое).

В 2017 году Каролинский институт, который присуждает эти премии, удивил всех. Не секрет, что многие эксперты и агентства выступают с пророчествами и предсказаниями лауреатов. В этом году впервые с предсказаниями выступило агентсво Clarivate Analytics, которое выделилось из агенство Thomson Reyters. В области премии по медицине они предсказывали победу Льюису Кэнтли за открытие белка, который отвечает за развитие рака и диабета, Карлу Фристону за методы нейровизуализации и супругам Юань Чань и Патрику Муру за открытие вируса герпеса, которое вызывает саркому Капоши.

Однако неожиданно для всех премию получили три американца (что совсем не неожиданно) за открытие молекулярных механизмов циркадных ритмов – внутренних молекулярных часов человека, животных и растений. Да, почитай, почти всех живых существ. Того самого, что называют биоритмы.

Что же открыли Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн?

Для начала скажем, что циркадные ритмы (от латинского circa – кругом и diem – день) они НЕ открыли. Первые намеки на это появились еще в древности (и неудивительно, все мы днем бодрствуем, а ночью – спим). Ген, отвечающий за работу внутренних часов тоже открыт не нашими героями. Эту серию экспериментов провели на мухах-дрозофилах Сеймур Бензер и Рональд Конопка. Они смогли найти мутантных мушек, в которых длительность циркадных ритмов была не 24 часа, как у живущих в природе (или как у людей), а 19 или 29 часов, или вообще никаких циркадных ритмов не наблюдалось. Именно они открыли ген period, который «рулит» ритмами. Но увы, Бензер умер в 2007, Конопка – в 2015 году, так и не дождавшись своей Нобелевской премии. Так часто бывает в науке.

Итак, сам ген period или PER, кодирует белок PER, который и дирижирует оркестром циркадных ритмов. Но как он это делает, и как достигается цикличность всех процессов? Холл и Росбаш предложили гипотезу, согласно которой белок PER попадает в ядро клетки и блокирует работу собственного гена (как мы помним, гены – это лишь инструкция по сборке белка. Один ген – один белок). Но как это происходит? Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре клетки за ночь, а днем расходуется, но не понимали, как ему удается попадать туда. И тут на помощь пришел третий лауреат, Майкл Янг. В 1994 году он открыл еще один ген, timeless («без времени»), который тоже кодирует белок – TIM. Именно Янг показал, что в ядро клетки PER может попасть только соединившись с белком TIM.

Итак, подведем итог первого открытия: Когда ген period активен, в ядре производится так называемая матричная РНК белка PER, по которой, как по образцу, в рибосоме будет производиться белок. Эта матричная РНК выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Дальше петля замыкается: белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Дальше Янг открыл еще один ген, doubletime – «двойное время», который кодирует белок DBT, который может «настроить» накапливание белка PER, смещая его во времени. Именно благодаря этому мы можем подстроиться к изменению часового пояса и продолжительности дня и ночи. Но – если мы очень быстро меняем день на ночь, белок не успевает за реактивным самолетом, и случается джет-лаг.

Нужно отметить, что премия 2017 года – это первая премия за 117 лет, которая хоть как-то относится к циклу сна и бодрствования. Помимо открытия Бензера и Конопки, своих премий не дождались и другие исследователи суточных ритмов и процессов сна, такие, как одна из основательниц хронобиологии Патрисия ДеКорси, первооткрыватель «быстрой» фазы сна Юджин Азеринский, один из отцов сомнологии Натаниэль Клейтман… Так что можно назвать нынешнее решение Нобелевского комитета знаковым для всех, кто работает в этой тематике.

Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2017 г. присуждена за открытие генов, определяющих работу биологических часов – внутриклеточного механизма, который управляет циклическими колебаниями биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи. Суточные или присущи всем живым организмам, от цианобактерий до высших животных.

Безусловно, любой научный результат, получивший такое мировое признание, опирается на достижения предшественников. Впервые представление о биологических часах возникло еще в XVII в., когда французский астроном Жан Жак де Меран обнаружил, что суточный ритм движения листьев растений не исчезает даже в темноте: он жестко «запрограммирован», а не обусловлен действием окружающей среды.

С этого момента и началось изучение феномена биологических часов. Оказалось, что почти во всех живых организмах протекают циклические процессы с суточным или околосуточным периодом. И даже при отсутствии главного внешнего фактора синхронизации – смены дня и ночи, организмы продолжают жить по суточному ритму, хотя период этого ритма может быть больше/меньше продолжительности суток в зависимости от индивидуальных особенностей.

Генетическая основа биологических часов была впервые установлена в 1970-х гг., когда у плодовой мушки был открыт ген Per (от period). Авторы этого открытия, Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института, провели масштабный эксперимент, работая с сотнями лабораторных линий мух, полученных с помощью химического мутагенеза. Ученые заметили, что при одинаковом периоде освещения у некоторых мух период суточного ритма сна и бодрствования становился либо существенно меньше обычных суток (19 ч), либо больше (28 ч); кроме того, была обнаружена «аритмиков» с полностью асинхронным циклом. Пытаясь идентифицировать гены, контролирующие циркадный ритм у дрозофил, ученые продемонстрировали, что нарушения этого ритма связаны с мутациями неизвестного гена или группы генов.

Таким образом будущие лауреаты Нобелевской премии Холл, Росбаш и Янг уже имели в своем распоряжении линии мух с генетически обусловленными изменениями периода сна и бодрствования. В 1984 г. эти ученые выделили и секвенировали искомый ген Per и выяснили, что уровень кодируемого им белка меняется с суточной периодичностью, достигая пика в ночное время и снижаясь днем.

Это открытие дало новый толчок к исследованиям, цель которых – понять, почему механизмы циркадных ритмов работают именно так, а не иначе, почему у разных индивидуумов суточный период может различаться, но при этом оказывается устойчив к действию внешних факторов, таких как температура (Pittendrich, 1960). Так, работы, выполненные на цианобактериях (сине-зеленых водорослях), показали, что с повышением температуры на 10 ºС суточный период их циклических метаболических процессов меняется всего на 10–15%, тогда как по законам химической кинетики это изменение должно быть больше почти на порядок! Этот факт стал настоящим вызовом, так как все биохимические реакции должны подчиняться правилам химической кинетики.

Сейчас ученые сошлись во мнении, что ритм циклических процессов остается достаточно стабильным потому, что суточный цикл определяется не одним геном. В 1994 г. Янг открыл у дрозофилы ген Tim, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня белка PER по принципу обратной связи. При повышении температуры возрастает наработка не только белков, участвующих в формировании циркадного цикла, но и других белков, которые его тормозят, в результате работа биологических часов не сбивается.

Базовые механизмы циркадных ритмов на сегодня достаточно изучены, хотя многие детали так и остались необъясненными. Так, непонятно, каким образом в одном организме могут одновременно сосуществовать несколько «часов»: как реализуются процессы, идущие с разным периодом? Например, в экспериментах, когда люди жили в помещениях или в пещере, не получая информации о смене дня и ночи, их температура тела, секреция стероидных гормонов и другие физиологические параметры циклировали с периодом около 25 ч. При этом периоды сна и бодрствования могли варьировать от 15 до 60 ч. (Wever, 1975).

Изучение циркадных ритмов важно и для понимания функционирования организма в экстремальных условиях, например, в Арктике, где в условиях полярного дня и ночи не действуют естественные факторы синхронизации суточных ритмов. Существуют убедительные данные, что при долгом пребывании в таких условиях у человека существенно изменяются суточные ритмы целого ряда функций (Мошкин, 1984). Сейчас мы осознаем, что этот фактор может заметно влиять на здоровье человека, и знания о молекулярной основе циркадных ритмов должны помочь при определении вариантов генов, которые будут «полезны» при работе в полярных условиях.

Но знания о биоритмах важны не только для полярников. Циркадные ритмы влияют на наши обменные процессы, работу иммунной системы и процесс воспаления, на кровяное давление, температуру тела, функции мозга и многое другое. От времени суток зависит эффективность некоторых лекарств и их побочные эффекты. При вынужденном несоответствии внутренних и внешних «часов» (например, из-за широтного перелета или работы в ночную смену) могут наблюдаться разнообразные дисфункции организма, от расстройства желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы до депрессии, при этом также повышается риск развития онкологических заболеваний.

Литература

PITTENDRIGH C.S. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "The circadian multi-oscillator system of man". Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Мошкин М.П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984, 10(1): 126-129.

Подготовила Татьяна Морозова

Как работают биологические часы организма. За что дали Нобелевскую премию по медицине в 2017 году

Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг сайт

Трое американских ученых разделили высшую научную награду за исследования механизма работы внутренних часов в живых организмах

Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты вокруг Солнца. Уже много лет мы знаем о существовании внутри живых организмов, включая людей, биологических часов, которые помогают предвидеть суточный ритм и приспособиться к нему. Но как именно работают эти часы? Американские генетики и хронобиологи смогли заглянуть внутрь этого механизма и пролить свет на его скрытую работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы, чтобы синхронизироваться с суточным циклом вращения Земли.

Используя плодовых мух в качестве подопытных организмов, лауреаты Нобелевской премии-2017 выделили ген, который контролирует нормальный суточный ритм у живых существ. Также они показали, как этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке ночью и распадается в течение дня, заставляя ее тем самым соблюдать этот ритм. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты, управляющие механизмом самоподдерживающихся "часов" внутри клетки. И теперь мы знаем, что биологические часы функционируют по одному и тому же принципу как внутри отдельных клеток, так и внутри многоклеточных организмов, например, людей.

Благодаря исключительной точности наши внутренние часы приспосабливают нашу физиологию к таким разным фазам суток – утру, дню, вечеру и ночи. Эти часы регулируют столь важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие страдает, когда происходит рассинхронизация внешней среды и внутренних часов. Пример – так называемый джетлаг, возникающий у путешественников, которые перемещаются из одного часового пояса в другой, а потом еще долго не могут приспособиться к сдвигу дня и ночи. Спят в светлое время суток и не могут уснуть в темное. На сегодня существует также много доказательств того, что хроническое несовпадение между образом жизни и естественными биоритмами повышает риск различных заболеваний.

Наши внутренние часы невозможно обмануть

Эксперимент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелевский комитет

Большинство живых организмов четко адаптируются к суточным изменениям окружающей среды. Одним из первых наличие этой адаптации доказал еще в XVIII веке французский астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Он наблюдал за кустом мимозы и обнаружил, что ее листья поворачиваются за солнцем в течение дня и закрываются с закатом. Ученый задался вопросом, что бы случилось, если бы растение оказалось в постоянной темноте? Поставив простой эксперимент, исследователь обнаружил, что, независимо от наличия солнечного света, листья подопытной мимозы продолжают совершать свои привычные суточные движения. Как оказалось, у растений есть свои внутренние часы.

Более поздние исследования доказали, что не только растения, но также животные и люди подчиняются работе биологических часов, которые помогают приспособить нашу физиологию к суточным изменениям. Эта адаптация называется циркадным ритмом. Термин происходит от латинских слов circa – "около" и dies – "день". Но то, как именно работают эти биологические часы, долго оставалось загадкой.

Обнаружение "часового гена"

В 1970-е годы американский физик, биолог и психогенетик Сеймур Бензер вместе со своим учеником Рональдом Конопкой исследовал, можно ли выделить гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Ученым удалось показать, что мутации в неизвестном им гене нарушают этот ритм у подопытных насекомых. Они назвали его геном периода. Но каким образом этот ген влиял на циркадный ритм?

Лауреаты Нобелевской премии за 2017 год также проводили опыты на плодовых мухах. Их целью было открыть механизм работы внутренних часов. В 1984 г. Джефри Холл и Майкл Розбаш, которые тесно сотрудничали друг с другом в стенах Брандейского университета Бостона, а также Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке успешно изолировали ген периода. Холл и Розбаш затем обнаружили, что белок PER, кодирующийся этим геном, накапливается клетками в течение ночи и разрушается днем. Таким образом, уровень этого белка колеблется в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом. Был обнаружен "маятник" внутренних клеточных часов.

Саморегулирующийся часовой механизм

Упрощенная схема работы в клетке белков, которые регулируют циркадный ритм Нобелевский комитет

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как эти циркадные колебания могут возникать и поддерживаться. Холл и Розбаш предположили, что белок PER в течение суточного цикла блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может периодически препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме.

Для построения этой любопытной модели не хватало лишь нескольких элементов. Чтобы заблокировать активность гена периода, белок PER, производящийся в цитоплазме, должен был бы достичь клеточного ядра, где содержится генетический материал. Опыты Холла и Розбаша показывали, что этот белок действительно накапливается в ядре в ночное время суток. Но как он туда попадает? Ответил на этот вопрос в 1994 году Майкл Янг, который открыл второй ключевой "часовой ген", который кодирует белок TIM, необходимый для соблюдения нормального циркадного ритма. В простой и элегантной работе он показал, что когда ТIМ связан с PER, эти два белка способны проникать в клеточное ядро, где они действительно блокируют работу гена периода, чтобы закрыть ингибирующую петлю обратной связи.

Такой регуляторный механизм объяснил, как возникло это колебание уровней клеточного белка, но так и не закрыл все вопросы. К примеру, необходимо было установить, что контролирует частоту суточных колебаний. Чтобы решить эту задачу, Майкл Янг выделил еще один ген, кодирующий белок DBT, – он задерживает накопление белка PER. Таким образом удалось понять, как это колебание регулируется, чтобы максимально точно совпадать с 24-часовым циклом.

Эти открытия, совершенные сегодняшними лауреатами, лежат в основе ключевых принципов функционирования биологических часов. В дальнейшем были обнаружены и другие молекулярные компоненты этого механизма. Они объясняют стабильность его работы и принцип действия. К примеру, Холл, Розбаш и Янг обнаружили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, с помощью которого дневной свет синхронизирует работу биологических часов.

Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Циркадный ритм человека Нобелевский комитет

Биологические часы вовлечены во множество аспектов нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют схожие механизмы, чтобы контролировать циркадные ритмы. Работа большой части наших генов регулируется биологическими часами, следовательно, тщательно настроенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к разным фазам суток. Благодаря плодотворной работе трех сегодняшних нобелиантов, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, изучающую влияние суточных ритмов на наше здоровье и благополучие. А мы получили еще одно подтверждение тому, что ночью все же лучше спать, даже если ты закоренелая "сова". Это полезнее для здоровья.

Справка

Джефри Холл – родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Докторскую степень получил в 1971 году в Вашингтонском университете (Сиэтл, Вашингон). До 1973 года занимал должность профессора в Калифорнийском технологическом институте (Пасадена, Калифорния). С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс). В 2002 году начал сотрудничество с Университетом штата Мэн.

Майкл Розбаш – родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Защитил докторскую в Массачусетском технологическом институте (Кэмбридж, Массачусетс). Следующие три года был докторантом Эдинбургского университета в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг – родился в 1949 году в Майами, США. Закончил докторантуру в Университете Техаса (Остин, Техас) в 1975 году. До 1977 года проходил постдокторантуру в Стэнфордском университете (Пало-Альто, Калифорния). В 1978 году присоединился к преподавательскому составу Университета Рокфеллера в Нью-Йорке.

Перевод материалов Шведской королевской академии наук.

2 октября 2017 года Нобелевский комитет огласил имена лауреатов Нобелевской премии 2017 года по физиологии и медицине. 9 млн шведских крон разделят поровну американские биологи Джеффри Холл (Jeffrey C. Hall), Майкл Розбаш (Michael Rosbash) и Майкл Янг (Michael W. Young) за своё открытие молекулярного механизма работы биологических часов, то есть бесконечно зацикленного циркадного ритма жизнедеятельности организмов, в том числе человека.

За миллионы лет жизнь адаптировалась к вращению планеты. Давным-давно известно, что у нас есть внутренние биологические часы, которые предвосхищают и адаптируются ко времени суток. Вечером хочется заснуть, а утром - проснуться. Гормоны выбрасываются в кровь строго по расписанию, а способности/поведение человека - координация, скорость реакции - тоже зависят от времени дня. Но как работают эти внутренние часы?

Открытие биологических часов приписывают французскому астроному Жан-Жаку де Мерану, который в 18 веке обратил внимание, что листья мимозы раскрываются к Солнцу днём и закрываются ночью. Он задался вопросом, как будет вести себя растение, если поместить его в кромешную темноту. Оказалось, что даже в темноте мимоза следовала плану - у неё как будто были внутренние часы.

Позже такие биоритмы нашли у других растений, животных и человека. Практически все живые организмы на планете реагируют на Солнце: циркадный ритм намертво встроен в земную жизнь, в метаболизм всего живого на планете. Но каким образом работает данный механизм - оставалось загадкой.

Нобелевские лауреаты изолировали ген, который контролирует дневной биологический ритм, у мух-дрозофил (у человека и мухи немало общих генов в силу наличия общих предков). Своё первое открытие они сделали 1984 году. Открытый ген назвали period .

Ген period кодирует протеин PER, который накапливается в клетках ночью и разрушается в течение дня. Концентрация белка PER изменяется по 24-часовому графику в соответствии с циркадным ритмом.

Затем они идентифицировали дополнительные компоненты белка и полностью раскрыли самодостаточный внутриклеточный механизм циркадного ритма - в этой уникальной реакции белок PER блокирует активность гена period , то есть PER блокирует синтез самого себя, но постепенно разрушается в течение дня (см. схему вверху). Это самодостаточный бесконечно зацикленный механизм. Он работает по такому же принципу в других многоклеточных организмах.

После открытия гена, соответствующего протеина и общего механизма работы внутренних часов не хватало ещё нескольких кусочков головоломки. Учёные знали, что белок PER ночью накапливается в ядре клетки. Они знали также, что соответствующая mRNA производится в цитоплазме. Непонятно было, как белок попадает из цитоплазмы в ядро клетки. В 1994 году Майкл Янг открыл ещё один ген timeless , который кодирует белок TIM, тоже необходимый для нормальной работы внутренних часов. Он доказал, что если TIM присоединяется к PER, то пара протеинов способна внедриться в ядро клетки, где они и блокируют активность гена period , таким образом замыкая бесконечный цикл производства белка PER.

Выяснилось, что этот механизм с изысканной точностью адаптирует наши внутренние часы ко времени суток. Он регулирует разные критические функции организма, в том числе поведение человека, уровни гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Человек плохо себя чувствует, если наблюдается временное несоответствие между внешними условиями и его внутренними биологическими часами, например, при путешествии на большие расстояния в разные часовые пояса. Есть также доказательства, что хроническое несоответствие образа жизни и внутренних часов связано с повышенным риском возникновения различных заболеваний, в том числе диабета, ожирения, рака и сердечно-сосудистых заболеваний.

Позже Майкл Янг идентифицировал ещё один ген doubletime , кодирующий белок DBT, который замедляет накопление белка PER в клетке и позволяет организму более точно подстраиваться под 24-часовые сутки.

В последующие годы нынешние нобелевские лауреаты более подробно осветили участие в циркадном ритме других молекулярных компонентов, они нашли дополнительные протеины, которые участвуют в активации гена period , а также выяснили механизмы, как свет помогает синхронизировать биологические часы с внешними условиями среды.

Слева направо: Майкл Розбаш, Майкл Янг, Джеффри Холл

Исследование механизма внутренних часов ещё далеко не закончено. Мы знаем только основные части механизма. Циркадная биология - изучение внутренних часов и циркадного ритма - выделилась в отдельное бурно развивающееся направление исследований. И всё это произошло благодаря трём нынешним лауреатам Нобелевской премии.

Специалисты уже несколько лет обсуждали, что за молекулярный механизм циркадных ритмов дадут Нобелевскую премию - и вот это событие наконец произошло.