Системная биология о старении. Введение в системную биологию Системная биология

«Наука системнаЯ биология»

Введение
Первые попытки применения теории систем к биологии относятся к 30-м годам XX в. так, в 1932 г. УолтерКэнон, декан факультета физио- логии Гарвардского университета, в своей книге «Мудрость тела» («The wisdom of the body») описал термином «гомеостаз» способность организмов поддерживать большое число фи- зиологических величин на постоянном уровне, несмотря на непрерывные изменения условий внешней среды. В 1943 г. американский матема- тик Норберт Винер вместе с соавторами пред- положил, что отрицательныеобратные связи могут играть центральную роль в поддержании стабильности живых систем, связав, тем самым, концепции контроля и оптимума с динамикой биологических систем. В последние годы интерес к системному подходу в биологии был вызван прорывом в технологиях секвенирования и, как результат, расшифровке геномов, траскриптомов и проте- омов человека и других организмов. Наличие мощных вычислительныхресурсов (суперком- пьютеров) и скоростных Интернет-соединений также значительно облегчило доступ к огром- ным массивам молекулярно-биологических дан- ных и обеспечило возможность их анализа, что в значительной степени стало основанием для современной системной биологии. Об активном развитии этой области биологии в последнее время говорит следующий факт: количество статей, представленных Pub med и содержащихфразу «systems biology», увеличилось со 140 в 2003 г. до более 10 000 в 2013 г (Афонников Д.А., Миронова В.В., 20141).

Общие сведения
Системная биология - активно развивающаяся междисциплинарная область науки, которая анализирует сложные биологические системы с учетом их многокомпонентности, наличия прямых и обратных связей, а также разнородности экспериментальных данных. Предметомисследований в этой области может являться система регуляции генов, метаболизм, а также клеточная динамика и взаимодействия клеточной популяции.
Системная биология в настоящее время включает в себя как специфические экспериментальные техники, так и богатый теоретический арсенал. Моделирование в системной биологии является основным инструментом как для анализа и интегрирования экспериментальных данных, так идля предсказаний поведения системы в условиях, отличных от экспериментальных.
Многие методы и подходы теоретической системной биологии могут напрямую использоваться для практических задач фармакологии и биоиндустрии. В частности, если необходимо количественно описать и предсказать поведение сложной метаболической или клеточной системы, либо оптимизировать ее функционирование, системно-биологическаямодель становится единственной альтернативой затратному случайному перебору с использованием сложных экспериментальных методик .

История
Предпосылками появления системной биологии являются:

Количественное моделирование ферментативной кинетики - направление, формировавшееся между 1900 и 1970 годами,
Математическое моделирование роста популяций,
Моделирование в нейрофизиологии,
Теориядинамических систем и кибернетика.
Пионером системной биологии можно считать Людвига Фон Бeрталанфи, создателя общей теорией систем, автора книги «Общая теория систем в физике и биологии», опубликованной в 1950 году. Одной из первых численных моделей в биологии является модель британских нейрофизиологов и лауреатов нобелевской премии Ходжкина и Хаксли, опубликованной в 1952 году. Авторы создалиматематическую модель, объясняющую распространение потенциала действия вдоль аксона нейрона. Их модель описывала механизм распространения потенциала как взаимодействие между двумя различными молекулярными компонентами: каналами для калия и натрия, что можно расценить как начало вычислительной системной биологии. В 1960 году на основе модели Ходжкина и Хаксли Денис Нобл...

Системная биология - вычислительное и математическое моделирование сложных биологических систем. Появляющийся технический подход относился к биомедицинскому и биологическому научному исследованию, системная биология - основанная на биологии междисциплинарная область исследования, которая сосредотачивается на сложных взаимодействиях в пределах биологических систем, используя целостный подход (холизм вместо более традиционного редукционизма) к биологическому и биомедицинскому исследованию. Особенно с 2000 года вперед, понятие использовалось широко в биологических науках во множестве контекстов. Например, проект генома человека - пример прикладных систем, думающих в биологии, которая привела к новым, совместным способам работать над проблемами в биологической области генетики. Одна из превышающих целей системной биологии состоит в том, чтобы смоделировать и обнаружить свойства на стадии становления, свойства клеток, тканей и организмов, функционирующих как систему, теоретическое описание которой - только возможные методы использования, которые подпадают под сферу компетенции системной биологии. Они, как правило, включают метаболические сети или клетку сигнальные сети.

Обзор

Системную биологию можно рассмотреть от многих различных аспектов:

• Как область исследования, особенно, исследование взаимодействий между компонентами биологических систем, и как эти взаимодействия дают начало функции и поведению той системы (например, ферменты и метаболиты в метаболическом пути).
• Как парадигма, обычно определяемая в антитезе к так называемой редукционистской парадигме (биологическая организация), хотя полностью последовательный с научным методом. Различие между этими двумя парадигмами упомянуто в этих цитатах:

• Как ряд эксплуатационных протоколов, используемых для выполнения исследования, а именно, цикл сочинил теории, аналитическое или вычислительное моделирование, чтобы предложить определенные тестируемые гипотезы о биологической системе, экспериментальной проверке и затем использовании недавно приобретенного количественного описания клеток или процессов клетки, чтобы усовершенствовать вычислительную модель или теорию. Так как цель - модель взаимодействий в системе, экспериментальные методы, что большая часть системной биологии иска - те, которые всей системы и пытаются быть максимально полными. Поэтому, transcriptomics, metabolomics, протеомика и методы высокой пропускной способности используются, чтобы собрать количественные данные для строительства и проверки моделей.
• Как применение динамической теории систем к молекулярной биологии. Действительно, внимание на динамику изученных систем - главное концептуальное различие между системной биологией и биоинформатикой.
• Как socioscientific явление, определенное стратегией преследования интеграции сложных данных о взаимодействиях в биологических системах из разнообразных экспериментальных источников, используя междисциплинарные инструменты и персонал.

Это разнообразие точек зрения иллюстративно из факта, что системная биология относится к группе отдаленно накладывающихся понятий, а не единственной хорошо очерченной области. Однако, у термина есть широко распространенная валюта и популярность с 2007 со стульями и институтами системной биологии, распространяющейся во всем мире.

История

Системная биология находит свои корни в:

• количественное моделирование кинетики фермента, дисциплина, которая процветала между 1900 и 1970,
• математическое моделирование демографической динамики,
• моделирования развились, чтобы изучить нейрофизиологию и
• теория контроля и кибернетика.

Одним из теоретиков, которые могут быть замечены как один из предшественников системной биологии, является Людвиг фон Берталанффи с его общей теорией систем. Одно из первых числовых моделирований в цитобиологии было издано в 1952 британским neurophysiologists и лауреатами Нобелевской премии Аланом Ллойдом Ходгкином и Эндрю Филдингом Хаксли , который построил математическую модель, которая объяснила потенциал действия, размножающийся вдоль аксона нейронной клетки. Их модель описала клеточную функцию, появляющуюся из взаимодействия между двумя различными молекулярными компонентами, калием и каналом натрия, и может поэтому быть замечена как начало вычислительной системной биологии. В 1960 Денис Нобл развил первую компьютерную модель сердечного кардиостимулятора.

Формальное исследование системной биологии, как отличная дисциплина, было начато теоретиком систем Михайло Месаровичем в 1966 с международным симпозиумом в в Кливленде , Огайо , названный «Теория систем и Биология».

1960-е и 1970-е видели развитие нескольких подходов, чтобы изучить сложные молекулярные системы, такие как метаболический анализ контроля и биохимическая теория систем. Успехи молекулярной биологии в течение 1980-х, вместе со скептицизмом к теоретической биологии, которая тогда обещала больше, чем он, достигли, заставил количественное моделирование биологических процессов становиться несколько незначительной областью.

Однако, рождение функциональной геномики в 1990-х означало, что большие количества высококачественных данных стали доступными, в то время как вычислительная мощность взорвалась, делая более реалистические модели возможными. В 1992, тогда 1994, последовательные статьи о медицине систем, генетике систем и системах биологическая разработка Б. Цз. Цзэном была издана в Китае, и давал лекцию по теории биосистем, и системы приближаются к исследованию на Первой Международной конференции по вопросам Трансгенных Животных, Пекина, 1996. В 1997 группа Masaru Tomita издала первую количественную модель метаболизма целой (гипотетической) клетки.

Около 2000 года, после того, как Институты Системной биологии были основаны в Сиэтле и Токио , системная биология появилась в качестве движения самостоятельно, подстрекаемый завершением различных проектов генома, значительного увеличения данных от omics (например, геномика и протеомика) и сопровождающие достижения в экспериментах высокой пропускной способности и биоинформатике.

• Transcriptomics

: Organismal, ткань или целые измерения экспрессии гена клетки микромножествами ДНК или последовательный анализ экспрессии гена

• Interferomics

: Organismal, ткань или расшифровка стенограммы уровня клетки, исправляющая факторы (т.е., вмешательство РНК)

• Translatomics / Протеомика

: Organismal, ткань или измерения уровня клетки белков и пептидов через двумерный гель-электрофорез, масс-спектрометрию или многомерные идентификационные методы белка (продвинул системы HPLC вместе с масс-спектрометрией). Дисциплины Sub включают phosphoproteomics, glycoproteomics и другие методы, чтобы обнаружить химически измененные белки.

• Metabolomics

: Organismal, ткань или измерения уровня клетки маленьких молекул, известных как метаболиты

• Glycomics

: Organismal, ткань или измерения уровня клетки углеводов

• Lipidomics

: Organismal, ткань или измерения уровня клетки липидов.

В дополнение к идентификации и определению количества вышеупомянутых данных молекул дальнейшие методы анализируют динамику и взаимодействия в клетке. Это включает:

• Interactomics

: Organismal, ткань или исследование уровня клетки взаимодействий между молекулами. В настоящее время авторитетная молекулярная дисциплина в этой области исследования - взаимодействия белка белка (PPI), хотя рабочее определение не устраняет включение других молекулярных дисциплин, таких как определенные здесь.

NeuroElectroDynamics

: Organismal, мозговая вычислительная функция как динамическая система, основные биофизические механизмы и появляющееся вычисление электрическими взаимодействиями.

• Fluxomics

: Organismal, ткань или измерения уровня клетки молекулярных динамических изменений в течение долгого времени.

• Биомикрометры

: Анализ систем биома.

• Semiomics

: Анализ системы отношений знака организма или другой биосистемы.

• Системная биология рака - важное применение подхода системной биологии, который может отличить конкретная цель исследования (tumorigenesis и лечение рака). Это работает с определенными данными (терпеливые образцы, данные высокой пропускной способности с особым вниманием к характеристике генома рака в терпеливых образцах опухоли) и инструменты (увековеченные линии раковых клеток, модели мыши tumorigenesis, модели ксенотрансплантата, методы Упорядочивающего Следующего поколения , находящийся в siRNA ген, сбивающий показы , вычислительное моделирование последствий телесных мутаций и нестабильности генома). Долгосрочная цель системной биологии рака - способность лучше диагностировать рак, классифицировать его и лучше предсказать результат предложенного лечения, которое является основанием для персонализированного лекарства от рака и виртуального больного раком в предполагаемом более отдаленном. Значительные усилия в Вычислительной системной биологии Рака были приложены в создании реалистического мультимасштаба в silico моделях различных опухолей.

Расследования часто объединяются с крупномасштабными методами волнения, включая основанный на гене (RNAi , неправильное выражение дикого типа и генов мутанта) и химические подходы, пользующиеся небольшими библиотеками молекулы. Роботы и автоматизированные датчики позволяют такое крупномасштабное экспериментирование и получение и накопление данных. Эти технологии все еще появляются и много проблем с лицом что чем больше количество произведенных данных, тем ниже качество. Большое разнообразие количественных ученых (вычислительные биологи, статистики, математики, программисты, инженеры и физики) работает, чтобы улучшить качество этих подходов и создать, усовершенствовать, и повторно проверить модели, чтобы точно отразить наблюдения.

Подход системной биологии часто включает развитие механистических моделей , таких как реконструкция динамических систем от количественных свойств их элементарных стандартных блоков. Например, сотовая сеть может быть смоделирована, математически используя методы, прибывающие из химической кинетики и теории контроля. Из-за большого количества параметров, переменных и ограничений в сотовых сетях, числовые и вычислительные методы часто используются (например, плавьте анализ баланса).

Биоинформатика и анализ данных

Другие аспекты информатики, информатики, статистические данные также используются в системной биологии. Они включают:

• Новые формы вычислительной модели, такие как использование исчислений процесса, чтобы смоделировать биологические процессы (известные подходы включают стохастический π-calculus, BioAmbients, Бета Переплеты, BioPEPA и исчисление Brane), и основанное на ограничении моделирование.
• Интеграция информации от литературы, используя методы информационного извлечения и глубокого анализа текста.
• Развитие баз данных онлайн и хранилищ для разделения данных и моделей, подходов к интеграции базы данных и совместимости программного обеспечения через свободное сцепление программного обеспечения, веб-сайтов и баз данных или коммерческих исков.
• Развитие синтаксически и семантически звуковые способы представлять биологические модели.

В биологии, которая привела к появлению новых, совместных методов работы по проблемам биологической области генетики. Одной из задач системной биологии заключается в моделировании и обнаружить возникающие свойства , свойства клеток , тканей и организмов , функционирующих в качестве системы , теоретическое описание возможно только с использованием методов системной биологии. Они обычно включают метаболические сети или сигнальные ячейки сети.

обзор

Системная биология можно рассматривать с нескольких различных аспектах.

В области исследования, в частности, изучение взаимодействий между компонентами биологических систем, и как эти взаимодействия приводят к функции и поведение этой системы (например, ферменты и метаболиты в пути метаболизма или биения сердца).

Один из теоретиков, которые можно рассматривать как один из предшественников системной биологии является Берталанм с его общей теорией систем . Одним из первых численных экспериментов в области клеточной биологии была опубликована в 1952 году британских нейрофизиологов и лауреатов Нобелевской премии Алан Ллойд Ходжкина и Эндрю Филдинг Хаксли , который построил математическую модель, объясняющую потенциал действия , распространяющийся вдоль аксона в виде нейронного клетки. Их модель, описанная клеточная функцию, возникающая из - за взаимодействие между двумя различными молекулярными компонентами, с калием и натриевым каналом , и, следовательно, можно рассматривать как начало вычислительной системной биологии. Кроме того, в 1952 году Алан Тьюринг опубликовал химической основе морфогенеза , описывая, как может возникнуть неравномерность в первоначально однородной биологической системы.

Формальное исследование биологических систем, в качестве отдельной дисциплины, была запущена система теоретиком Михайло Месаровича в 1966 году на международном симпозиуме в в Кливленде , штат Огайо , под названием «Теория систем и биология».

В 1960 - е и 1970 - е годы развитие нескольких подходов к изучению сложных молекулярных систем, таких, как анализ метаболического контроля и теории биохимических систем . Успехи молекулярной биологии в течение 1980 - х лет, в сочетании с скептицизмом по отношению к теоретической биологии , что тогда обещал больше, чем это достигнуто, вызвали количественное моделирование биологических процессов, чтобы стать несколько незначительным полем.

Сопутствующие дисциплины

Согласно интерпретации системной биологии, как способность получать, интегрировать и анализировать сложные наборы данных из нескольких экспериментальных источников, используя междисциплинарные инструменты, некоторые типичных технологии платформа phenomics , изменение организменного в фенотипе , как она меняется в течение его срока службы; Genomics , организменные дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК), в том числе внутри-organisamal клеток специфической вариации. (то есть, теломеры изменение длины); Epigenomics / эпигенетика , организменный и соответствующие клеточные специфические транскриптомных факторы, регулирующие эмпирический не закодированы в геномной последовательности. (то есть, метилирование ДНК , гистоны ацетилирование и деацетилирование и т.д.); транскриптомика , организменном, тканей или целых клеток экспрессии генов измерений с помощью ДНК - микрочипов или последовательного анализа экспрессии генов ; interferomics , организменном, ткани или клеток на уровне транскриптов корректирующие факторы (т.е. РНК - интерференции), протеомики , организменном, ткани или клеточном уровне измерения белков и пептидов с помощью двумерного гель - электрофореза , масс - спектрометрии или многомерных методов идентификации белков (расширенный ВЭЖХ системы в сочетании с масс - спектрометрией). Суб дисциплина включает phosphoproteomics , glycoproteomics и другие методы обнаружения химически модифицированные белки; метаболомика , организменном, ткани или клеток на уровне измерения малых молекул, известных как метаболитов ; glycomics , организменном, ткани или клеток на уровне измерения углеводов ; lipidomics , организменном, ткань или измерение уровня клеток из липидов .

В дополнение к идентификации и количественной оценки приведенных выше молекул дальнейшие методы анализа динамики и взаимодействий внутри клетки. Это включает в себя: interactomics , irganismal, ткань или клетки исследования уровня взаимодействия между молекулами. В настоящее время авторитетного молекулярная дисциплина в этой области исследования является белок-белковых взаимодействий (PPI), хотя рабочее определение не исключает включение других молекулярных дисциплин, таких как те, которые определены здесь; neuroelectrodynamics , организменном, мозг вычислительной функция как динамическая система, лежащей в основе биофизических механизмов и возникающее вычисление с помощью электрических взаимодействий; fluxomics , организменном, ткань или клетки измерение уровня молекулярных динамических изменений с течением времени; biomics , анализ систем биома ; Молекулярные biokinematics, изучение «биология в движении» сосредоточено на том, как клетку транзите между стационарными состояниями.

Различные технологии, используемые для захвата динамических изменений в мРНК, белки и посттрансляционные модификации. Mechanobiology , силы и физические свойства на всех уровнях, их взаимодействие с другими регуляторными механизмами; биосемиотики , анализ системы знаковых отношений организма или других биосистем; Physiomics , систематическое изучение Physiome в биологии.

Биоинформатики и анализ данных

Современные вычислительные методы, используемые для анализа различных типов с высокой пропускной способностью, а также мелкомасштабных углубленных экспериментальных данных в системной биологии. (Tavassoly, Иман, Джозеф Гольдфарб и Рави Айенгар «Системная биология праймеры: основные методы и подходы.». Очерки биохимии 62,4 (2018): 487-500)

Другие аспекты информатики, информатики и статистики также используются в системной биологии. К ним относятся новые формы расчетных моделей, такие как использование процесс исчисления для моделирования биологических процессов (известные подходы включают стохастического я-исчисление , BioAmbients, бета Биндер, BioPEPA и Brane исчисление) и ограничение -О моделирование; интеграция информации из литературы, с использованием методов извлечения информации и извлечение текста ; разработка онлайновых баз данных и хранилищ для совместного использования данных и моделей, подходов к интеграции баз данных и программного обеспечения совместимости с помощью слабосвязанных программного обеспечения, веб - сайтов и баз данных, или коммерческие костюмы.; разработка синтаксический и семантический звуковых способов представления биологических моделей; сетевые подходы, основанные на анализе высоких размерных геномных наборов данных. Например, анализ взвешенной корреляции сети часто используется для идентификации кластеров (называемые модулями), моделирования взаимосвязи между кластерами, вычислением нечетких мер кластера (модуль) членства, идентификации Внутримодульного узлов, а также для изучения сохранения кластеров в других наборах данных; тропинка на основе методов анализа omics данных, например, подходы к идентификации и оценке путей с дифференциальной активностью своих членов генов, белков, или метаболитом.

Что такое системная биология и какие возможности она открывает в изучении клетки? Как системная биология позволяет лучше понять механизмы рака и принципы его лечения? Какие существуют современные разработки в области лекарств против рака? Об этом рассказывает доктор биологических наук Михаил Гельфанд.

Новые технологии секвенирования, новые технологии определения последовательности нуклеотидов в геномах на самом деле можно применять не только для того, чтобы изучать сами геномы, но и изучать то, как устроена клетка, индивидуальные взаимодействия в клетках. И в последние годы появилось много экспериментальных техник, в основе которых лежит определение последовательности нуклеотидов в фрагментах генома, но изучаете вы при этом не геном, а всякие взаимодействия, которые в клетке происходят. Эту область принято называть системной биологией - в том смысле, что вы смотрите на клетку как на целостную систему: не на отдельный ген или белок, а сразу на все белки и взаимодействия.

Почему геномы одинаковые, а ткани и клетки разные? Ответ: потому что в них разные гены работают. У нас 25 тысяч генов, кодирующих белок, есть еще РНКовые гены. И нет такого, чтобы все гены в каждой клетке работали одновременно. И индивидуальность клеток, ткани определяется тем, какие гены в них работают, какие молчат. И вы можете просто смотреть, какие гены работают, с каких считывается информация, насколько интенсивно это считывание происходит. Вы можете смотреть на то, какие белки взаимодействуют с ДНК, это тот же самый прием, что и при анализе пространственной структуры. Вы берете много клеток, химически пришиваете белки к ДНК, те белки, которые в данный момент взаимодействовали с ДНК, оказываются пришиты плотно, потом режете ДНК, тянете за белки, которые к ней пришились, и определяете те последовательности, которые вытянулись вместе с этими белками. Сравниваете с геномом и видите, что конкретный белок, за который вы тянули, связан с геномом в таком-то наборе мест, с такой-то интенсивностью.

С одной стороны, мы стали понимать гораздо больше, мы впервые можем начать задумываться о том, как клетка устроена в целом - не как она выглядит, не то, что мы видим под микроскопом, а как в ней устроены молекулярные взаимодействия, как устроены все механизмы, сигнальные пути, работа генов, включения/выключения. А с другой стороны, стало ясно, как много мы не понимаем. В абсолютном исчислении мы стали намного умнее, а в относительном - намного глупее, потому что мы увидели, что-то, о чем мы думали, что понимали довольно хорошо, то, что осталось только немного доделать, оказалось, что там гораздо больше всего еще есть. Наше непонимание биологии очень сильно усилилось.

Соколик Анатолий Иосифович,
доцент каф. клеточной биологии и биоинженерии
растений
1

ВВЕДЕНИЕ
Понятие «системная биология», различные его
трактовки и содержание, место среди других
приложений к биологии математики,
информационных технологий и компьютерной
техники.
Биоинформатика, компьютерная геномика,
компьютерная биология, математическая биология.
Системная биология. История.
Моделирование систем – основной подход системной
биологии. Анализ сложных систем с большими
массивами данных. Основа системной биологии –
математика.
2

Системная биология - развивающаяся
междисциплинарная область биологии, которая
анализирует сложные биологические системы разного
уровня исходя из их многокомпонентности, наличия
прямых и обратных связей, разнородности
экспериментальных данных, характеризующих
системы.
Предмет исследований - биологические системы от
субклеточного и клеточного уровней – например,
система регуляции генов, метаболизм, клеточная
динамика, взаимодействия в клеточной популяции – до
уровня популяций организмов и целых экосистем.
Методологическая основа системной биологии –
математика
3

Дж. Мюррей (James Murray) – математик:
«Чтобы обеспечить дальнейшее
процветание своей науки,
математикам придется заниматься
биологией. Памятуя о том, сколь
полезной для математики оказалась
физика и как повлияла на нее
математика, становится ясным, что,
если математики не «влезут» в
биологические науки, они простонапросто останутся в стороне от
научных открытий, которые обещают
стать самыми важными и
волнительными за всю историю
науки»
4

Основные варианты применения математики в
биологии
Статистика
Биоинформатика (объединение биологии, математики и
информатики для решения задач молекулярной биологии,
биохимии, генетики, клеточной биологии, фармакологии,
здравоохранения и т.д. синоним вычислительной
молекулярной биологии).
Включает:
· Биоинформатика последовательностей.
· Структурная биоинформатика.
· Компьютерная геномика
· Применение известных методов анализа для получения
новых биологических знаний.
· Разработка новых методов анализа биологических данных
· Разработка новых баз данных
5

Биоинформатика последовательностей
В базе данных EMBL (Европейской молекулярнобиологической лаборатории) на 1.09.2015 г. хранится
13 634 705 документов с описанием 14 579 744 964
нуклеотидных последовательностей, содержащих в целом
столько символов (нуклеотидов), что соответствует
примерно библиотеке в 105 толстых томов с убористым
шрифтом
трансляции с использованием известного генетического
кода можно получить. аминокислотные (белковые)
последовательности.
Из известных сегодня 5 миллионов белков 95 %
последовательностей – это такие гипотетические трансляты,
и больше о них ничего не известно
6

Структурная биоинформатика
Структурная биоинформатика занимается
анализом пространственных структур молекул.
Известно всего около 100 000 структур из
нескольких миллионов последовательностей.
Молекулярный докинг (молекулярная стыковка) -
метод моделирования, который позволяет предсказать
наиболее выгодную для образования устойчивого
комплекса ориентацию и положение одной молекулы
по отношению к другой.
7

Программы для молекулярной стыковки
AutoDock (http://autodock.scripps.edu)
FlexX (http://www.biosolveit.de/FlexX/)
Dock (http://dock.compbio.ucsf.edu)
Surflex (http://www.biopharmics.com, www.tripos.com)
Fred (http://www.eyesopen.com/products/applications/fred.html)
Gold (http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/)
PLANTS (http://www.tcd.uni-konstanz.de/research/plants.php)
3DPL (http://www.chemnavigator.com/cnc/products/3dpl.asp)
Lead Finder (http://www.moltech.ru)
Molegro Virtual Docker (http://www.molegro.com)
ICM Pro (http://www.molsoft.com/icm_pro.html)
Ligand fit, Libdock and CDocker (http://accelrys.com/services/training/lifescience/StructureBasedDesignDescription.html)
DockSearch (http://www.ibmc.msk.ru)
eHiTS (http://www.simbiosys.ca/ehits/index.html)
Glide (http://www.schrodinger.com/productpage/14/5/)
DockingShop (http://vis.lbl.gov/~scrivelli/Public/silvia_page/DockingShop.html)
HADDOCK (http://www.nmr.chem.uu.nl/haddock/)
8

Биоинформатика Компьютерная геномика
Сегодня определены полные или почти полные
последовательности геномов многих организмов, но это не
самоцель, а первый шаг для исследования того, как
функционирует та или иная клетка
Изучение геномов позволяет найти новые метаболические
пути или ферменты, которые будут применены в
биотехнологическом производстве (например, витаминов и
других биологически активных веществ)
Компьютерный анализ позволяет с известной степенью
точности охарактеризовать несколько тысяч генов силами
небольшой группы примерно за неделю, тогда как
Экспериментальное определение функции только одного
гена требует интенсивной работы одной лаборатории как
минимум в течение нескольких месяцев
9

Биоинформатика
Применение известных методов анализа для получения
новых биологических знаний
Существует множество методов и инструментов для
компьютерного анализа биологических данных,
представленных в виде программ в Интернете и имеющих
удобный пользовательский интерфейс.
На неправильный вопрос компьютер всегда дает
неправильный ответ. Нужно учитывать границы
применимости тех или иных методов.
компьютерный анализ биологических данных является
экспериментом (только сделанным не в пробирке) и к нему
предъявляются те же требования – четкость постановки,
контроли
10

Биоинформатика
Разработка новых методов анализа
биологических данных
Разработка новых баз данных
11

Математическая биология
Математическая биология относится к прикладной
математике и использует её методы.
В математической биологии исследуются биологические
задачи и проблемы методами современной математики, а
результаты имеют биологическую интерпретацию
Пример - закон Харди-Вайнберга (для идеальной
популяции),
p2+2pq+q2=1
где p и q – частоты аллелей гена

Компьютерная биология
Частично перекрывается с биоинформатикой
Область науки о компьютерном анализе генетических
текстов, аминокислотных последовательностей,
пространственной структуры и динамики белков,
Этот анализ лежит в основе определения макромолекулмишеней, и поиска низкомолекулярных комплексов с
целью создания новых лекарств,
Компьютерная биология превратилась в
быстроразвивающееся направление биомедицины
13

Компьютерная биология
Процесс создания нового лекарственного соединения можно
разделить на следующие этапы:
(1) поиск мишени (например, белка) действия нового
лекарства;
(2) поиск низкомолекулярного соединения, обладающего
нужным фармакологическим действием;
(3) изучение этого соединения в эксперименте;
(4) проведение испытаний в клинике.
Уже первый этап поиска подходящего кандидата на
лекарство – перебор
сотен миллионов вариантов из
соответствующей
базы
данных
низкомолекулярных
соединений
14

Оценки вычислительных потребностей для полного
расчета энергии связывания всех низкомолекулярных
соединений, входящих в различные базы данных
Уровень сложности
моделирования
Молекулярная механика
Метод
SPECTTOPE
Размер
базы
140000
Время
расчета
1 час
Жесткие лиганд/мишень
LUDI
30000
1-4 часов
Молекулярная механика
Hammerhead 80000
Частично
деформируемый
DOCK
лиганд
Жесткая мишень
DOCK
Молекулярная механика
Молекулярная механика
Квантомеханический
активный сайт
ICM
3-4 дня
17000
3-4 дня
53000
14 дней
50000
21 день
AMBER,
1
CHARMM
Gaussian, Q1
Chem
несколько
дней
несколько
недель
15

Производительность суперкомпьютеров
Название
флопс
килофлопс
мегафлопс
гигафлопс
терафлопс
петафлопс
эксафлопс
зеттафлопс
йоттафлопс
ксерафлопс
год
1941
1949
1964
1987
1997
2008
2019 или позже
не ранее 2030
-
флопсы
100
103
106
109
1012
1015
1018
1021
1024
1027
16

Самый мощный сегодня суперкомпьютер в мире
Tianhe-2 (Млечный путь 2)
2013 году. 200-300
миллионов
долларов.
1300 ученых и
инженеров
трудились над
созданием Tianhe2, «Млечный путь2». Стойки: 125
Cores: 3120000
Производительност
ь: 33862.7 TFlop/s
Мощность: 17808.0
0 kW
Память: 1024000 GB
17

Системная биология - активно развивающаяся
междисциплинарная область науки, которая анализирует сложные
биологические системы с учетом их многокомпонентности, наличия
прямых и обратных связей, а также разнородности и большого
количества экспериментальных данных. Предметом исследований
в этой области может являться система регуляции генов,
метаболизм, а также клеточная динамика и взаимодействия в
клеточной популяции
(Биохимик может определить ферменты и продукты цикла
Кребса, но рассчитать динамику изменения их концентрации
может только системный биолог.)
Важнейшим принципом для системной биологии
является «холизм», который должен заменить
«редукционизм».
18

Системная биология (systems biology)
Редукционистский подход предполагает, что свойства
сложной многокомпонентной системы можно получить только
при рассмотрении ее отдельных
Декарт утверждал, что
комнонентов.
животные могут быть
Например,
«объяснены» как совокупность
работы отдельных автоматов
физиологические
- De homine, 1662.
функции организма
станут понятны
только при детальном
знании его
отдельных клеток.
19

Холистический подход
предполагает, что свойства сложной
многокомпонентной системы невозможно
представить как сумму свойств ее отдельных
компонент.
Например, физиологические функции организма «не
обнаружимы» при рассмотрении его отдельных
клеток.
20

Системная биология (systems biology)
Основная задача системной биологии, которая не
пересекается с биоинформатикой это – моделирование
свойств динамических биосистем с дискретным
(имеющим рамки) и непрерывным временем (большая
часть био-систем).
В целом биологические системы неравновесны (открыты, они
постоянно обмениваются со средой энергией и веществом) и
нелинейны (изменения их состояния не полностью
определяется предшествующим).
Поэтому для них используются специальные методы анализа
и описания (нелинейная динамика).
21

Системная биология (systems biology)
Предпосылками появления системной биологии
являются:
- Количественное моделирование ферментативной
кинетики - направление, формировавшееся между
1900 и 1970 годами,
- Математическое моделирование роста популяций,
- Моделирование в нейрофизиологии,
- Теория динамических систем и кибернетика.
22

Развитие системной биологии:
Организационная и теория и теория систем
Богданова – как не странно беларуский ученый и
революционер из Гродно - Александр Малиновский
(псевдоним Богданов – один из создателей и лидеров
РСДРП, совместно с Лениным). Выдающийся философ,
написавший несколько больших трудов о Тектологии,
введенной им науки, раскрывающий единый принцип
устройства, организации и управления биологических и
небиологических систем. Именно он ввел понятия
открытости биологической системы, её
саморегуляции, самоорганизации,
«самоусложнения», возможности
убывания энтропии, благодаря которым многие
такие системы обладают холистическими свойствами.
Малиновский/Богданов - признанный создатель основ
системной биологии, биоинформатики и кибернетики.
23

Карл Людвиг фон Берталанфи
основной популяризатор теории систем
в США. Главным образом, заимствовал и
развивал идеи в математике систем.
Широко известен как «отец» общей
теории систем.
Теоретически обосновал, что термодинамические
классические законы (сохранения энергии и массы и
возрастания энтропии) «не работают» при
рассмотрении биологических систем
24

Открытые системы по Берталанфи – могут принимать больше энергии, чем
отдавать. Они усовершенствуют себя сами, по заложенному в них принципу
организации, саморегуляции и самоуправления. В случае биологии – на
основе генетического кода и его реализации (фенома) в пределах,
задаваемых данными условиями существования.
25

Этапы развития системной биологии:
Модель биологического роста Берталанфи
Самое простое дифференциальное уравнение (уравнение для описания
динамических процессов – подставляются известные параметры и их
соотношения, т.е. коэффициенты, что позволяет найти неизвестные
интересующие нас параметры, а также построить график и по нему
установить неизвестные параметры).
Уравнение изменения длины (любых размеров) со временем:
L – длина, t – время
rB – скорость роста по Бертфаланфи Loo – предельная длина организма.
Дополнительные коэффициенты (не указаны выше) – доступности пищи,
уровня метаболизма, фазы онтогенеза и т.п.. Они помогуют более точно
рассчитать изменение роста во времени. Модель используется и сейчас.
26

Одна из первых моделей, в которой решалась задача физиологии, была
модель распротранения нервного импульса (потенциала действия),
созданна А. Ходжкиным и Э. Хаксли для аксона кальмара (1952 г.)
В 1960 Денис Нобл создал первую модель клеток-пейсмейкеров в сердце –
математическую модель сердечного ритма.
Официальное признание современной Системной биологии как отдельной
науки относят к международному симпозиуму, проходившему в Кливленде
в 1966 г., под названием "Systems Theory and Biology» - Системная теория
и биология.
В 1960-70 годах развивались первые метаболические модели – модели
сетей ферментов и их активности. Появились теории Метаболического
контроля, обратной негативной и позитивной связи для регуляции,
появились первые доступные рассчетные модели для структур белка.
27

1980-е годы: во время бурного развития молекулярной биологии о
моделировании забыли, тем более, что у биологов развился скептициз к
всемогуществу математики и физики Компьютеры были маломощные и не
позволяли производить необходимые биологам рассчеты.
С начала 90-х годов, так называемой эры геномики, когда появились
первые огромные массивы нуклеотидных и аминокислотных
последовательностей, потребности в их анализе привели к новому бурному
витку развития системной биологии.
Прорыв в быстродействии и доступности компьютерных технологий (19902000 гг.) вылился в привлечении всё большего числа программистов,
математиков и физиков-теоретиков в биологию.
После 2000 появились -омиксы – семейство наук, создавших
необходимость обработки огромных массивов биологических данных.
28

- Феномика: вариации в фенотипе и ее изменение в течение жизненного
цикла.
- Геномика: ДНК последовательности организмов или клеток. Аннотация,
картирование и анализ генов, экзонов (кодир.) и интронов (некодир.),
других участков.
- Эпигеномика / Эпигенетика: транскриптомная регуляция,
некодирующиеся геномом, например, ДНК метилирование или
ацетилирование гистонов.
- Транскриптомика: измерение изменения экспрессии отдельных генов
при помощи «DNA microarrays» (ДНК-чипов).
- Интерферомика: знание о механизмах и многообразии систем
«корректировки» транскриптов, например, РНК-интерференция.
29

Смежные дисциплины (и их объекты), из которых,
главным образом, берутся и анализируются данные
в биоинформатике и системной биологии:
- Протеомика (транслятомика – более редкое название): измерения
белков и пептидов при помощи двух-мерного гель-электрофореза в
комбинации с масс-спектрометрией, HPLC и других детекторов.
Подразделяется на фосфопротеомикс, гликопротеомикс, мембранный и
эндомембранный протемикс и др. типы.
- Метаболомика: измерение соотношения, разнообразия и
распределения, а также связи с функциями организма небольших молекул
(т.н. метаболитов), не относящихся к биополимерам.
- Гликомика: измерение соотношения, разнообразия и распределения, а
также связи с функциями организма углеводов.
30

Смежные дисциплины (и их объекты), из которых,
главным образом, берутся и анализируются данные
в биоинформатике и системной биологии:
- Липидомика: измерение соотношения, разнообразия и распределения,
а также связи с функциями организма липидов.
- Интерактомика: измерение и анализ взаимодействий между
молекулами, химических реакций. Например, белок-белковые
взаимодействия.
- Нейроэлектродинамика: анализ организация и функция нейронов как
динамической системы, способной обрабатывать информацию при
помощи электрических сигналов.
- Иономика и флаксомика: области, изучающие активности и
распределение ионов и их потоков, соответственно.
- Биомика: системный анализ биома (проявлений жизни – явлений
присущих только живым системам).
31

Инструменты системной биологии
Исследования в области системной биологии чаще всего
заключаются в разработке модели сложной биологической
системы, то есть модели, сконструированной на основе
количественных данных об элементарных процессах,
составляющих систему.
Для анализа полученных систем могут применяться
математические методы нелинейной динамики, теории
случайных процессов, либо использоваться теория
управления.
Из-за сложности объекта изучения, большого количества
параметров, переменных и уравнений, описывающих
биологическую систему, современная системная биология
немыслима без использования компьютерных технологий
32

National Science Foundation (NSF) – своего рода фонд
фундаментальных исследований США
среди задач биологии 21-го века поставил и
серьезный вызов для системной биологии –
построение модели функционирования целой
клетки. Эта задача уже в какой-то степени решена
33

Karr J.R., Sanghvi J.C.,
Macklin D.N., Gutschow
M.V., Jacobs J.M., Bolival
B., Assad-Garcia N.,
Glass J.I., Covert M.W.
(2012).
A Whole-Cell
Computational Model
Predicts Phenotype
from Genotype.
Cell 150, 389–401;
Модель клетки Mycoplasma genitalium как целого, которая состоит из 28
субмоделей различных клеточных процессов. Субмодели сгруппированы
по категориям: ДНК, РНК, белки и метаболизм. Субмодели связаны друг с
другом через общие метаболиты, РНК, белки и хромосомальную ДНК, что
показано стрелками соответствующих цветов.