Общая характеристика гетероциклических соединений. Химические свойства гетероциклов. Реакции по атомам углерода

Классификация N-содержащих гетероциклических соединений

- Пятичленные гетероциклы:

а) с одним атомом азота (пиррол и его производные)

б) с двумя атомами азота (имидазол, пиразол и их производные)

- Шестичленные гетероциклы:

а) с одним атомом азота (пиридин и его производные)

б) с двумя атомами азота (пиримидин и его производные)

- Конденсированные (бициклические) гетероциклы (пурин и его производные)

Пиррол

Электронное строение молекулы

Цикл пиррола имеет ароматический характер, так как 4 неспаренных электрона атомов углерода и неподеленная пара электронов атома азота образуют единую шестиэлектронную π-систему. (В отличие от бензола, в структурных формулах гетероциклических соединений единая π-система обычно не показывается.) Участие неподеленной пары электронов атома азота в образовании ароматической связи объясняет, почему пиррол практически не проявляет основных свойств (в отличие от аминов) Напротив, пиррол обладает слабокислотными свойствами.

Химические свойства

I. Кислотные свойства: взаимодействие с активными металлами

II. Ароматические свойства:

а) реакции замещения (как правило, в α-положении)

б) реакции присоединения (гидрирование)

Пирролидин является циклическим вторичным амином, проявляет сильноосновные свойства. Цикл пирролидина входит в состав гетероциклических аминокислот - пролина и гидроксипролина:

Способы получения

1. Получение из фурана и тиофена

2. Получение из ацетилена

Физические свойства

Пиррол - бесцветная жидкость с запахом хлороформа, Т кип 131°С, практически нерастворим в воде, растворяется в спирте и ацетоне

Сосновая лучина, смоченная соляной кислотой, окрашивается парами пиррола в красный цвет (отсюда название pyrrol - «красное масло»).

Биологическая роль

Циклы замещенных производных пиррола входят в состав хлорофилла и гема. В молекуле хлорофилла четыре замещенных пиррольных кольца связаны с атомом магния, а в геме - с атомом железа

Пиридин

Электронное строение молекулы

Цикл пиридина (как и цикл пиррола) имеет ароматический характер и очень похож на цикл бензола. Ароматическая шестиэлектронная π-связь образована неспаренными электронами пяти атомов углерода и атома азота. В отличие от пиррола, неподеленная пара электронов атома азота в пиридине не участвует в образовании π-системы, поэтому может участвовать в образовании донорно-акцепторной связи с НФ. Следовательно, пиридин проявляет основные свойства.

Химические свойства

Основные свойства

а) взаимодействие с водой

(Водный раствор пиридина окрашивает лакмус в синий цвет)

б) взаимодействие с кислотами

II. Ароматические свойства:

а) реакции замещения (как правило, в β-положении, поскольку атом азота ведет себя как заместитель II рода)

б) реакции присоединения (гидрирование):

Способы получения

1. Выделение из каменноугольной смолы (содержит около 0,08 % пиридина).

2. Синтез из ацетилена и циановодорода

Физические свойства

Пиридин - бесцветная жидкость со специфическим запахом, Т кип 115°С, неограниченно смешивается с водой, весьма ядовит.

Биологическая роль

Гомолог пиридина - 3-метилпиридин (β-пиколин) - при окислении образует никотиновую кислоту:

Никотиновая кислота и её амид - никотинамид представляют собой две формы витамина РР, который применяется для лечения пеллагры (кожное заболевание).

Имидазол

Электронное строение молекулы. Общая характеристика химических свойств

Из приведенной формулы видно, что:

а) имидазол (подобно пирролу и пиридину) является ароматическим соединением;

б) имидазол обладает амфотерными свойствами, так как N(1) обусловливает кислотные свойства, а N(3) - основные свойства.

Физические свойства

Имидазол - бесцветное твердое вещество, Т пл 90°С, хорошо растворяется в воде и спирте.

Биологическая роль

Ядро имидазола входит в состав одной из природных аминокислот - гистидина:

При декарбоксилировании (-CO 2) гистидина образуется гистамин:

Гистамин содержится в связанной форме в различных органах и тканях человека и животных, освобождается при аллергических реакциях, шоке, ожоге.

Пиримидин

Общая характеристика электронного строения, химических свойств и биологической роли

Пиримидин, как и другие гетероциклические соединения, обладает ароматическим характером. Наличие двух пиридиновых атомов азота обусловливает основные свойства пиримидина. Производные пиримидина называются пиримидиновыми основаниями. Остатки трех пиримидиновых оснований (урацила, тимина, цитозина) входят в состав нуклеиновых кислот (см. «Нуклеиновые кислоты»).

Пурин

Строение молекулы. Биологическая роль

Молекула пурина представляет собой систему из пиримидинового и имидазольного циклов, имеющих два общих углеродных атома:

Производные пурина называются пуриновыми основаниями. Остатки двух пуриновых оснований (аденина и гуанина) входят в состав нуклеиновых кислот (см. «Нуклеиновые кислоты»).

Др. элементов (гетероатомов). Наиб. значение имеют Т.е., в цикл к-рых входят N, О, S. К ним относятся мн, прир. ; они входят в виде структурных фрагментов в нуклеиновых к-т, и др. Гетероциклические соединения-самый многочисленный класс орг. соед., включающий ок. 2 / 3 всех известных прир. и синтетич. орг. .

Номенклатура. Согласно правилам номенклатуры , для важнейших гетероциклических соединений сохраняются их тривиальные назв., напр. (ф-ла I), (II), (III). Систематич. назв. моноциклич. Т.е., содержащих в цикле от 3 до 10 , образуют путем сочетания приставок, обозначающих гетероатомы (N-аза, О-окса, S-тиа, Р-фосфа и т. п.), с корнями, к-рые для основных гетероциклических соединений приведены в таблице. Степень ненасыщ. гетероцикла отражается в назв. с помощью корней или приставок "дигидро" (присоединены два ), "тетрагидро", "пергидро" и т.д. Примеры систематич. назв.: (IV), тиирен (V), тает (VI), 1,3-диоксолан (VII), пергидропиримидин (VIII).

Для гетероциклических соединений с 11 и более членами в цикле, мостиковых и нек-рых конденсиров. систем используется "а"-номенклатура, по правилам к-рой первая составная часть назв. обозначает гетероатом, а вторая-назв. , к-рое м. б. образовано, если считать, что в ф-ле гетероциклического соединения все гетероатомы заменены на С, группы СН или СН 2 , напр. 1,5-диазабицикло (Xill). Для названия гетероциклических соединений этого типа используют также традиционные назв., напр. пентадеканолид (XIV), 18-краун-6-эфир (XV).

КОРНИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ СОСТАВЛЕНИИ НАЗВАНИЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ПО НОМЕНКЛАТУРЕ

Химические свойства. Для 3- и 4-членных гетероциклических соединений характерна легкость раскрытия напряженного цикла. 5- и 6-членные ненасыщ. гетероциклы (наиб. многочисл. тип гетероциклических соединений), замкнутая сопряженная система связей к-рых включает (4м + 2) , обладают ароматич. характером (правило Хюккеля) и наз. гетероароматич. соединениями. Для них, как и для бензоидных ароматич. соед., Наиб. характерны р-ции замещения. При этом гетероатом играет роль "внутренней" ф-ции, определяющей ориентацию, а также активирующее или дезактивирующее влияние на кольцо к действию разл. .

Гетероароматич. соед. подразделяют на я-избыточные идефицитные. К первым относят 5-членные гетероциклические соединения с одним гетероатомом, в к-рых секстет делокализован между пятью цикла, что обусловливает их повыш. по отношению к электроф. агентам. Кдефицитным относят 6-членные гетероциклы с шестью , к-рые распределяются, как и в случае , между шестью кольца, но один или неск. из них - гетероатомы с большей, чем у , . Такие соед. напоминают по реакц. способности производные

Контрольная работа

Гетероциклические соединения

Содержание

• 3. Строение гетероциклов
• 5. Азолы
• 6. Пиррол
• 7. Индол
• 8. Фуран
• 9. Тиофен
• 11. Пиридин
• Литература

1. Общие сведения, распространение и значимость

Гетероциклами называются органические соединения, цикл которых построен не только из углеродных атомов, но также из атомов других элементов-органогенов (азота, кислорода, серы, фосфора и др.). Современная химия позволяет ввести в состав циклического скелета молекулы атом практически любого элемента Периодической системы. Гетероциклы могут быть насыщенными и ненасыщенными, среди последних имеются ароматические и антиароматические.

Некоторые насыщенные гетероциклические соединения упоминались в предшествующих главах - это циклические вторичные амины (пиперидин, морфолин), лактоны и лактамы - производные окси - и аминокислот.

Оценить значимость гетероциклов в современной химии и биохимии, молекулярной биологии, медицине можно хотя бы из того, что около 50% публикаций в научных журналах, посвященных этим областям знания, так или иначе связаны с гетероциклами.

Ароматические гетероциклы, особенно содержащие один или несколько атомов азота, широко распространены в природе и входят в состав сложных химических структур, содержащихся в каждой живой клетке. Так, производные гетероциклической системы пиримидина (урацил, тимин, цитозин) и имидазопиримидина, называемого пурином, (аденин, цитозин), входят в состав ДНК - генетического аппарата всех живых существ.

Гетероциклы входят в состав молекул a-аминокислот, образующих белковые макромолекулы

Гетероциклическая пятиядерная система порфирина является главным узлом в биомолекуле гемоглобина, а родственный гетероцикл хлорин, имеющий одну гидрированную связь, представляет собой основу хлорофилла.

Легко видеть, что эти две системы имеют большое структурное сходство (даже заместители похожи), это наводит на мысль об их общем эволюционном происхождении.

Для насыщения координационного числа иона железа в гемоглобине, равного шести (искаженный октаэдр.), кроме четырех порфириновых атомов азота (см. формулу гема), в качестве лигандов выступают гетероциклические фрагменты белковой части гемоглобина либо молекула кислорода. Оба лиганда находятся по разные стороны плоскости макроцикла.

Гетероциклы входят в состав молекул витаминов.

Макромолекула витамина B 12 (цианокобаламина) является кобальтовым комплексом весьма устойчивой гетеросистемы - коррина. В составе молекулы витамина B 12 присутствует также биологически активный гетероцикл бензимидазол.

Огромное количество лекарственных препаратов представляют собой производные гетероциклических соединений. К ним относятся, например, многочисленные антибиотики ряда пенициллина, сульфониламидные препараты, замещенные 5-нитрофурфуролы, обладающие антисептической активностью, анальгетики, транквилизаторы, противовирусные препараты и т.д.

Многие гетероциклические соединения являются сильными ядами, например, никотин и ЛСД. В небольшом количестве (активная доза от 50 мкг) ЛСД применяют как психотропное средство - мощный галлюциноген (употреблять не рекомендуется !) .

Известно огромное количество природных окрашенных гетероциклических соединений, которые обусловливают окраску цветов, плодов, насекомых и т.д. На основе гетероциклов синтезировано большое количество важных в промышленном отношении красителей. Примерами синтетических красителей являются синий индиго (применяется, в частности, для окраски джинсовой ткани) и метиленовый синий (водорастворимый краситель), красный тиоиндиго, комплексные нерастворимые фиолетовые пигменты - фталоцианины.

В растительном мире весьма распространены красители на основе производных бензопирана: флавоны, флавонолы и антоцианидины. Окраска этих соединений варьируется в широком интервале - от бледно-желтой до темно-фиолетовой.

Флавоны и флавонолы придают различные оттенки кремовой и желтой окраски цветов плодовых деревьев; солевые формы антоцианидина обусловливает окраску ярких цветов (розы, лилии) и плодов (вишня, яблоки, клубника).

2. Классификация и номенклатура

Гетероциклические соединения классифицируют по размеру кольца, по типу гетероатомов и их количеству. Наиболее распространенные моноядерные ненасыщенные гетероциклы имеют тривиальные названия, которые используются в качестве основы для названия их производных и конденсированных гетеросистем. За основу берется название гетероцикла, имеющего наибольшее количество кратных связей, нередко такой гетероцикл является ароматическим.

Многие полностью или частично гидрированные гетероциклы тоже имеют свои тривиальные названия.

Ароматические шестичленные гетероциклы, содержащие хотябы один атом азота, объединяют под общим названием "азины"; в соответствии с количеством гетероатомов различают моно-, ди-, три - и т.д.

Пятичленные азотистые гетероциклы с более чем одним гетероатомом называют азолами. К ним относятся соединения следующих типов:

Нумерация атомов в ядре гетероциклов проводится от гетероатома так, чтобы сумма локантов гетероатомов была наименьшей; если есть варианты, то наименьший номер должен иметь более старший гетероатом. Правила старшинства гетероатомов: N > O > S, атом азота "пиррольного" типа старше такового "пиридинового" типа.

Последнее определяется по типу связей, которые атом образует с соседями: если в основной граничной структуре гетероатом образует только s-связи, то он "пиррольный", если две s - и одну p-связь, то "пиридиновый".

Аналогичные требования распространяются на атомы других элементов.

Имеет применение также более старая номенклатура: атомы обозначают буквами греческого алфавита, начиная от соседнего с гетероатомом. Такой способ нумерации чаще всего используется для гетерокольца симметричного строения с одним гетероатомом и при наличии одного заместителя к кольце.

Гетероциклическая молекула может состоять из двух и более колец, карбоциклических и гетероциклических. Многоядерные гетероциклы называют следующим образом:

1. За основу принимают название старшего гетероцикла, название младшего прибавляют как приставку с окончанием буквой "о".

2. Правила старшинства: а) любой гетероцикл старше бензола; б) чем больше гетероатомов, тем гетероцикл старше; в) при одинаковом количестве гетероатомов старшим является гетероцикл большего размера; г) если гетероатомы одинаковые, то цикл тем старше, чем ближе они находятся (пиридазин старше пиримидина); д) при одинаковом количестве гетероатомов старшинство определяется старшинством гетероатомов.

3. Положение связи, по которой аннелированы кольца, указывается в квадратных скобках через дефис. Связь старшего цикла обозначают буквой латинского алфавита, связь младшего - номерами атомов с разделение запятой, соответствующими нумерации в изолированном ядре. Последовательность номеров выбирают таким образом, чтобы направление отсчета связей в обоих ядрах совпадало:

4. Нумерация атомов аннелированного гетероцикла производится так, чтобы сумма номеров гетероатомов была наименьшей, причем при наличии вариантов наименьшие номера должны принадлежать более старшим гетероатомам.

Примеры:

3. Строение гетероциклов

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом и двумя двойными С-С-связями отвечают требованиям ароматичности. Ядра пиррола, фурана и тиофена представляют собой плоский цикл с сопряженной системой электронных орбиталей, которая включает 4n+2 р-электрона, два из которых поставляет гетероатом.

Рассмотрим делокализацию p-электронов в пирроле. Атом азота "пиррольного" типа существует в sp 2 -гибридном состоянии и образует формально три s-связи: две с углеродом, одну с водородом или заместителем. s-Связи сформированы за счет гибридных орбиталей, а неподеленная электронная пара занимает негибридную p-орбиталь. Это делает ее способной к сопряжению с p_связями С-С, за счет чего образуется ароматический секстет. Электронное строение пиррола может быть представлено резонансными формами, пять из которых имеют наибольший вклад в резонансный гибрид.

Таким образом, гетероатом "пиррольного" типа всегда предоставляет p-системе два электрона.

Для понимания ароматичности пиррола можно сравнить с изоэлектронным ему анионом циклопентадиена.

Легко видеть, что все пять С-атомов циклопентадиненид-иона эквивалентны: неподеленная электронная пара, как и в пирроле, находится на p-орбитали и делокализована.

Отличие пиррола от циклопентадиенильного аниона состоит в том, что не все граничные структуры пиррола имеют одинаковый вклад в резонансный гибрид. Их относительный вклад может быть оценен следующим образом: 1>3, 5>2, 4.

Электронное строение фурана и тиофена на качественном уровне аналогично строению пиррола, только вместо s-связи N-H здесь находится вторая неподеленная пара электронов гетероатома. Эта пара электронов в сопряжение с p-системой не вступает, т.к. ось ее орбитали лежит в плоскости кольца, т.е. перпендикулярно осям p-орбиталей атомов углерода.

Имещиеся существенные различия в распределении электронной плотности в молекулах этих трех гетероциклов могут быть оценены количественно на основании экспериментальных ланных. При переходе от пиррола к фурану донорный мезомерный эффект гетероатома ослабевает, а индуктивный акцепторный - возрастает, результатом чего становится изменение направления дипольного момента.

Поэтому фуран менее p-избыточен, чем пиррол, и менее ароматичен и менее стабилен. Тиофен намного устойчивее как фурана, так и пиррола, и по химическим свойствам напоминает бензол. Интересно, что валентный угол C-S-C в молекуле тиофена близок к 90°, что не является характерным для sp 2 -гибридного атома в пятичленном цикле (в правильном пятиугольнике угол равен 108°).

Эти особенности тиофена привели к появлению двух альтернативных предположений о гибридизации атома серы. Согласно первому из них, атом серы почти не гибридизован, s - и p-связи образованы чистыми p-орбиталями. В соответствии с альтернативной версией в образовании связей C-S принимают участие d-орбитали серы, что можно выразить посредством дополнительных резонансных структур:

В действительности вопрос об истинном электронном строении тиофена и гибридизации атома серы в его молекуле остается дискуссионным.

Длины связей в молекулах пиррола, фурана и тиофена имеют величины

Системы типа пиррола, фурана и тиофена, в которых число ароматических электронов превышает число атомов в кольце, а в общем представлении и другие гетероциклы с гетероатомами только "пиррольного" типа, относятся к p-избыточным. Несмотря на то, что p-избыточность этих гетероциклов меньше, чем p-избыточность аниона циклопентадиенила, однако она обусловливает основные стороны их реакционной способности.

Важным фактором, характеризующим химическое поведение пятичленных гетероциклов, является их более низкая ароматичность по сравнению с бензолом. Для сравнительной оценки ароматичности этих соединений по отношению к бензолу используются характеристики, полученные в результате квантово-механических расчетов: относительная ароматичность, эмпирическая энергия резонанса. В различных источниках можно найти разные величины этих параметров, но в настоящий момент приняты следующие:

Исходя из представления о p-избыточности пиррола и его электронных аналогов, логично предположить, что эти соединения особенно склонны к участию в реакциях с электрофилами. Это и наблюдается в действительности. Свойства соединения, содержащие в цикле пиррольный гетероатом, можно сравнить со свойствами анилина, в молекуле которого аминогруппа тоже активирует ароматическое ядро.

4. Шестичленные гетероциклы - азины и их аналоги

Пиридин представляет собой электронный аналог бензола, в котором одна группа СН (метиновая группа) заменена атомом азота. В отличие от пиррола, атом азота в нейтральной молекуле пиридина образует две s - и одну p-связь, т.е. вносит в ароматический секстет один электрон. Неподеленная пара электронов атома азота в сопряжение вступать не может, потому что ось ее орбитали ориентирована в пространстве перпендикулярно осям орбиталей p-электронов атомов углерода. Этот тип атома называется "пиридиновый". Находясь в составе кольца атом азота пиридинового типа не может быть донором, он является акцептором p-электронов, так как азот более электроотрицателен, чем углерод. Это иллюстрируют канонические структуры пиридина:

Индуктивный и мезомерный эффекты атома азота в пиридине действуют в одном направлении (-I - и - M), смещая электронную плотность к атому азота. Это является причиной того, что на атомах углерода индуцирован частичный положительный заряд и электронная плотность в ядре понижена. Поэтому пиридин относят к типу p_дефицитных ароматических гетероциклов. Наибольший положительный заряд сосредоточен в a - и g-положениях. Здесь просматривается аналогия с электронным строением нитробензола, имеющего частичные положительные заряды в орто - и пара -положения.

Атомы кислорода и серы также могут быть атомами "пиридинового" типа. Наличие такого атома в цикле обусловливает существование катионных изоэлектронных аналогов бензола - солей пирилия и тиопирилия. Положительно заряженные атомы кислорода и серы, как и пиридиновый атом азота вносят в p-систему гетерокольца один электрон и обладают неподеленными электронным парами, которые в сопряжении с p-электронной системой кольца участия не принимают. Ввиду того, что электроакцепторные свойства атома с полным положительным зарядом больше, чем нейтрального, соли пирилия и тиопирилия значительно более p-дефицитны, нежели электронейтральный пиридин.

Шестичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами также более p_дефицитны, чем пиридин. Особенно заметно это ощущается тогда, когда атомы азота расположены в b-положении друг к другу, например, в пиримидине и симм -триазине. Причина заключается в том, что в этих случаях каждый гетероатом независимо от другого наводит положительный заряд на одних и тех же атомах углерода, как в случае согласованной ориентации, например, в мета _динитробензоле.

гетероциклическое органическое соединение пятичленное

Из вышеизложенного очевидно, что пиридин, ди - и триазины и, особенно соли пирилия, должны легко вступать в реакции с нуклеофильными реагентами и быть пассивными по отношению к электрофилам.

5. Азолы

В молекулах диазолов (пиразола и имидазола) имеются гетероатомы как "пиррольного", так и "пиридинового" типов, в связи с чем соединения такого типа в рамках концепции p-избыточных (пиррол) и p-дефицитных (пиридин) гетероциклов называют p-амфотерными. Среди полярных граничных структур, описывающих состояние молекул имидазола и пиразола, имеются структуры как с положительными, так и с отрицательными зарядами на атомах углерода.

В действительности, химическое поведение азолов иллюстрирует их амфотерность - они способны к реакциям и с электрофилами, и с нуклеофилами.

6. Пиррол

Основность

Неподеленная пара электронов пиррольного азота в значительной степени вовлечена в циклическое p-сопряжение, она малодоступна и поэтому пиррол проявляет весьма низкую основность (pK a сопряженной кислоты = - 3,8). Расчеты показывают, что среди возможных катионов пирролия термодинамически наиболее выгоден резонансно-стабилизированный катион I - результат протонирования атома углерода в a_положениях. N-катион III наименее стабилен, т.к. во-первых, заряд в нем сосредоточен на одном атоме, и, во-вторых, нарушена ароматическая система сопряжения: это - фактически диен. Катион II занимает промежуточное положение.

Тем не менее, в кислой среде возможно протонирование всех атомов ядра. Кристаллические соли, соответствующие катионам типа I , могут быть выделены при пропускании сухого HCl через растворы полиалкилпирролов в инертных растворителях. Доказательством образования катиона III является легкий дейтерообмен протона при пиррольном атоме азота в кислой среде. Несмотря на то, что катион III наименее устойчив, он образуется и разрушается быстрее, чем катионы I и II , поэтому NH-протон пиррола дейтерируется быстрее, чем CH-протоны. Это явление называется кинетической основностью. Кинетическая основность азота всегда выше, чем углерода. С-катион II отвечает за процесс полимеризации пиррола в кислой среде, когда образуется полимер переменного строения "пиррол-красный". Механизм первых стадий этой реакции подтверждается строением выделенного тримера.

Склонность пирролов к полимеризации под действием кислот накладывает серьезные ограничения на участие пирролов в реакциях с электрофилами, т.к. эти превращения протекают зачастую в кислой среде.

Реакции по атому азота

Кислотность пиррола (рК а 17,0) близка к кислотности этанола (рК а 15,9) и сильные основания способны превратить его пиррил-ион, который представляет собой высоко p_избыточный гетероаналог циклопентадиенила. Получаемые действием амидов металлов или щелочных металлов натриевые и калиевые соли пиррола легко взаимодействуют с электрофилами - алкилируются и ацилируются по атому азота, тогда как смешанные N-пиррилмагнийгалогениды (связь N-Mg менее ионная, чем N-Na) реагируют преимущественно по a-положению ядра.

Кинетический продукт ацилирования N-ацилпиррол в отсутствии катализатора при нагревании перегруппировывается в более устойчивый термодинамический продукт - 2-ацетилпиррол.

Реакции по атомам углерода

В нейтральной и кислой среде пирролы почти никогда не реагируют с электрофилами по атому азота. Электрофильная атака направляется, главным образом, в a_положения ядра. Это объясняется тем, что образующиеся при этом s-комплексы типа I, как и в случае протонирования, наиболее стабильны среди всех возможных.

Нитрование

Нитрующая смесь вызывают быстрое разложение пиррола, поэтому для нитрования используют специальные реагенты: ацетилнитрат, приготавливаемый заранее из 70% -ной HNO 3 и уксусного ангидрида, либо кристаллический тетрафторборат нитрония в неводных растворителях. Во втором случае (более мягкий реагент) выходы выше. Соотношение a - и b-изомеров составляет примерно 4: 1.

Сульфирование

Сульфирование пиррола по причине его ацидофобности олеумом невозможно; однако, пиррол-2-сульфокислота образуется с хорошим выходом при использовании комплекса SO 3 с пиридином, который называется пиридинсульфотриоксидом.

Ацилирование

Ацилирование пирролов по атомам углерода, в отличие от бензола, не требует применения катализаторов, используемых обычно в реакции Фриделя-Крафтса. Пиррол настолько активен, что реагирует при нагревании с уксусным ангидридом, при этом легко могут быть получены как 2-ацил-, так и 2,5-диацилпирролы.

Алкилирование пиррола по Фриделю-Крафтсу редко применяется в синтетических целях, т.к. при этом быстро образуются полиалкилпроизводные.

Галогенирование

Взаимодействие пирролов с молекулярными галогенами приводит, как правило, к замещению всех атомов водорода при свободных С-атомах, в то же время, сульфурилхлорид при охлаждении монохлорирует пиррол в a-положение.

Моногалогенпирролы, в отличие от полизамещенных соединений, неустойчивы. Галогенирование пирролов протекает столь активно, что зачастую сопровождается отщеплением заместителей, например, карбоксильной группы. В свою очередь атом галогена, чаще всего иода, легко удаляется при гидрировании. Это позволяет получить незамещенное положение в ядре в том случае, когда более доступным в качестве исходного соединения оказывается замещенный пиррол, например:

Реакции пиррола со слабыми электрофилами

Пиррол, обладающий высокой нуклеофильностью легко вступает в реакции с такими слабыми электрофилами, с которыми бензол не реагирует даже в жестких условиях. Например, пиррол намного легче, чем даже фенолы, вступает в реакцию карбоксилирования по Кольбе - достаточно нагревания с карбонатом аммония.

Пиррол, как и фенол, формилируется в условиях реакции Реймера-Тимана, когда в качестве активного реагента выступает дихлоркарбен. Однако данное взаимодействие осложняется параллельным процессом - происходит расширение цикла в результате внедрения дихлоркарбена в одну из p-связей пиррольного ядра, что приводит к 3-хлорпиридину. Объяснение этого состоит в том, что промежуточно образуется производное циклопропана, которое стабилизируется двумя альтернативными путями. Соотношение продуктов зависит от условий проведения реакции.

В слабокислой среде пиррол сравнительно устойчив, что позволяет ввести его, например, в реакцию азосочетания, которая еще раз подтверждает его высокую p_избыточность. Если пиррол вводить во взаимодействие с солью диазония в слабощелочной среде (реагирует пиррил-ион), то можно получить 2,5-бис (фенилазо) пиррол.

Пиррол способен к конденсации с карбонильными соединениями своим a-положением, причем результат реакции зависит от природы альдегида или кетона. Если реакция с формальдегидом и алифатическими альдегидами в кислой среде дает, в основном, полимеры, то при конденсации с ацетоном основным продуктом оказывается метилированный порфириноген. Взаимное отталкивание в пространстве метильных групп способствует планаризации интермедиата - тримера, поэтому в ходе следующей стадии легче образуется циклический тетрамер, чем линейный.

При взаимодействии пирролов с ароматическими альдегидами по аналогичному механизму образуются порфириногены, которые, однако, самопроизвольно окисляются кислородом воздуха в ароматические мезо -тетраарилпорфирины.

В случае конденсации пиррола с пара -диметиламинобензальдегидом в слабокислой среде может быть выделен первичный продукт конденсации - красно-фиолетовый катион арилиденпирроления (цветная реакция Эрлиха).

Для получения незамещенных порфириногена и порфирина пиррол целесообразно сначала превратить в свободное основание Манниха, а уже затем проводить конденсацию. Порфириноген под действиекм большинства окислителей, например, при нагревании в хлороформе с хлоранилом, превращается в незамещенный порфирин - порфин.

7. Индол

Индол представляет собой конденсированную биядерную систему, состоящую из ядра пиррола и бензола. Систематическое название индола - бензо [b ] пиррол. Химические свойства пиррола и индола во многом схожи, но имеются и различия.

Как и пиррол, индол обладает NH-кислотностью (pK a " 17), его N-анион, генерируемый сильными основаниями (EtONa, t-BuOK, и т.д.), проявляет схожую с пиррил-ионом активность: натриевые и калиевые соли алкилируются и ацилируются по азоту, тогда как смешанные магнийгалогенидные N-производные - по атому С (3), т.е. по b-положению, но не по a-углеродному атому, как это происходит в пирроле.

Последнее обстоятельство объясняется тем, что в анионе, как и в нейтральной молекуле индола, отрицательный заряд сосредоточен в большей степени на углеродном атоме в положении 3, чем на С (2) - атоме. Это легко легко видеть в наборе резонансных структур, описывающих N-анион индола:

Очевидно, что перенос заряда на атом 2 невыгоден (структура IV), потому что при этом нарушается ароматичность бензольного ядра, тогда как структуры I и II содержат ароматическое бензольное кольцо.

Наличие электроноакцепторных заместителей в положении 3 сильно повышает кислотность, и алкилирование можно проводить в присутствии значительно более слабых оснований.

Индол проявляет высокую активность в реакциях с разнообразными электрофилами, причем замещение ориентируется также в положение 3, но не по a-углеродному атому, как это имеет место в пирроле. Резонансные структуры для s-комплексов индола с участием a - и b-углеродных атомов приводят к тем же выводам, что вышеприведенная схема для N-анионов: s-комплекс, образующийся в результате присоединения электрофила к атому 3, более выгоден.

Нитрование

Индолы, не имеющие заместителей в положениях 2 и 3, аналогично пирролу полимеризуются под действием сильных кислот, поэтому нитрование таких соединений проводят слабыми нитрующими реагентами - этилнитратом в присутствии метилата натрия (реагирует анион индола) или бензоилнитратом в нейтральной среде

2-Метилиндол более устойчив в кислой среде, чем индол, поэтому он успешно нитруется в жестких условиях действием азотной кислоты. В молекулу можно ввести до трех нитрогрупп, однако для синтеза чистого мононитропроизводного следует использовать ацилнитраты.

Интересно протекает реакция 2-метилиндола с нитрующей смесью: ввиду того, что соединение нацело протонировано, реакция по гетероциклическому ядру не идет вовсе, а промежуточный ковалентный аддукт с серной кислотой реагирует в сопряженное с атомом азота положение 5 бензольного ядра.

Сульфирование

Сульфирование индола, как и пиррола, проводят действием не кислотного реагента пиридинсульфотриоксида. Если в положении 3 присутствует заместитель, например, метильная группа, то реакция ориентируется в положение 2.

Галогенирование

Галогенирование индолов протекает очень легко в положение 3, однако получаемые галогениндолы не устойчивы к действию кислот, поэтому для успешного галогенирования используют реагенты, в ходе реакции с которыми HHal по возможности не выделяется: N-бромсукцинимид (NBS), SO 2 Cl 2 , KI 3 , пербромид пиридиния.

Если при С-атоме в положении 3 стоит заместитель, то первоначально по этому атому образуется катионный аддукт с галогеном, который затем трансформируется в результате нуклеофильной атаки растворителем, что приводит к 2-оксииндолам либо их производным.

Кроме перечисленных выше превращений, индолы способны вступать в реакции электрофильного ацилирования, формилирования по Вильсмайеру, азосочетания и конденсации с карбонильными соединениями. Все реакции идут в мягких условиях и ориентируются в положение 3.

Замещающая группа в положении 3, как правило, не препятствует электрофильной атаке в это положение и превращение завершается замещением этой группы электрофилами (ипсо -замещение).

Исключение составляют соли диазония, которые в эту реакцию не вступают.

8. Фуран

Из трех рассмотренных пятичленных гетероциклов фуран является наименее ароматичным и во многих реакциях заметно проявляется его диеновый характер.

Реакции электрофильного ароматического замещения для фурана известны, однако они требуют специальных реагентов, т.к. под действием протонных кислот фурановое кольцо разрушается намного легче, чем пиррол и тем более индол.

А в общих чертах, фуран в этих реакциях значительно похож на пиррол - весьма активен и реагирует преимущественно a-положениями.

Сульфирование

Сульфирование фурана, как и пиррола, можно провести с помощью пиридинсульфотриоксида в органическом растворителе. В реакции образуется небольшая примесь фуран-2,5-дисульфокислоты.

Выделение фуран-2-сульфокислоты осуществляют, разрушая образующийся 2-фурилсульфонат пиридиния карбонатом бария, и получают нерастворимую бариевую соль.

Нитрование

Как и пиррол, фуран нельзя подвергать действию нитрующей смеси, однако можно использовать ацетилнитрат в пиридине. Реакция идет медленнее, чем в случае пиррола, причем промежуточно образуется ковалентный продукт присоединения реагента в положения 2 и 5.

Фураны, имеющие электроноакцепторные заместители, менее ацидофобны, поэтому они нитруются и сульфируются обычными реагентами.

Галогенирование

Взаимодействие фурана с галогенами (бромом и, особенно, с хлором) протекает бурно и приводит к образованию полигалогенпроизводных. Моногалогенфураны могут быть получены лишь в мягких условиях, например, действием диоксандибромида. Существуют разногласия по поводу механизма реакций галогенирования фурана: не исключено, что они протекают как присоединение молекулы галогена к положениям 2 и 5 и последующее отщепление молекулы галогеноводорода.

В качестве подтверждения механизма присоединения-отщепления рассматривается действие брома на фуран в метанольном растворе, в результате которого образуется 2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран.

Промежуточное образование аддуктов доказывается также на примере реакции бромирования 2,5-дибромфурана.

Формилирование

Формилирование фурана по Вильсмайеру протекает также гладко, как и в случае пиррола, тогда как ацилирование требует обязательного прибавления катализатора Фриделя-Крафтса.

Реакция Дильса-Альдера

Существуют превращения, в которых проявляется диеновый характер фурана. Наиболее характерным превращением является реакция диенового синтеза (Дильс-Альдер). Сам фуран и многие его производные легко реагируют с малеиновым ангидридом, дегидробензолом и другими диенофилами.

9. Тиофен

Среди рассматриваемых гетероциклов тиофен является наиболее ароматичным и по своим свойствам во многом напоминает бензол. Производные тиофена сопутствутствуют производным бензола в продуктах каменноугольной смолы и весьма на них похожи, зачастую имеют даже похожий запах.

Тиофен намного устойчивее к действию кислот, чем пиррол и фуран, поэтому он может быть введен в разнообразные реакции электрофильного замещения. которые ориентируются в a-положение.

При нагревании со 100% -ной H 3 PO 4 тиофен тримеризуется, реакция начинается с образования a-протонированного катиона, который подвергается атаке нейтральной молекулой тиофена.

Сульфирование

С электрофилами тиофен реагирует по механизму обычного ароматического электрофильного замещения. Его можно сульфировать серной кислотой при комнатной температуре, что применяется для выделения тиофена из каменноугольного бензола в промышленности.

Нитрование

Для мононитрования тиофена в a-положение лучше всего применять борфторид нитрония: ацетилнитрат дает до 20% примеси 3-нитротиофена, тогда как азотная кислота реагирует слишком бурно, иногда со взрывом. После появления в ядре одной нитрогруппы активность понижается настолько, что дальнейшее нитрование требует применения дымящей HNO 3 .

Галогенирование

Тиофен легко бромируется и иодируется (в отличие от фурана) в a-положение. Действие хлора приводит к смеси продуктов.

Ацилирование

Тиофен ацилируется по Фриделю-Крафтсу только в присутствии кислот Льюиса, причем реакция сопровождается частичным осмолением из-за самоконденсации образующихся кетонов.

Реакция Вильсмайера протекает с хорошим выходом, но при высокой температуре. Промежуточную соль иминия можно выделить.

Конденсация с карбонильными соединениями

Аналогично пирролу и фурану, тиофен активно конденсируется с карбонильными соединениями, однако реакцию редко удается остановить на стадии первичного карбинола, зачастую получаются ди-, три - и полимеры.

В отличие от фурана, разлагающегося в этих условиях, тиофен может быть с неплохим выходом превращен в бис -хлорметильное производное действием большого избытка формалина и HCl.

Заслуживает внимания важная с исторической точки зрения цветная "индофениновая реакция" тиофена с изатином в присутствии серной кислоты.

Интенсивно-синий индофенин стал причиной открытия тиофена. До 1882 г. считалось, что индофениновая реакция свойствена ароматическим углеводородам, т.к. использовавшийся тогда каменоугольный бензол всегда содержал примесь тиофена. Однако однажды этот красивый опыт не удался на лекции В. Мейера, т.к. в тот раз он использовал синтетический, а не каменноугольный, бензол. Стало ясно, что цветную реакцию давала примесь, которая позднее была выделена и идентифицирована как новое соединение - тиофен.

Расширение цикла

Для замещенных тиофенов известна реакция расширения цикла, не характерная для пиррола и фурана; механизм этого превращения не известен. Интересно, что в результате наблюдается довольно редкое явление - превращение ароматического соединения в антиароматическое.

Реакции по атому серы

Тиофен вступает в своеобразные реакции по атому серы: алкилирование и окисление надкислотами.

Если соли S-алкилтиофения являются устойчивыми и, судя по спектральным и химическим свойствам, ароматическими соединениями, то S,S-диоксиды тиофена не ароматичны, и могут быть получены только для a,a-дизамещенных субстратов. Эти соединения реагируют с диенофилами.

10. Взаимопревращение пятичленных гетероциклов

В жестких условиях пиррол, фуран и тиофен способны к раскрытию кольца под действием нуклеофилов, поэтому при наличии подходящего реагента они способны переходить друг в друга, что можно объединить на схеме:

Эта реакция носит имя Юрьева, она протекает при 350°С в присутствии катализатора Al 2 O 3 .

11. Пиридин

Превращения по атому азота

Пиридин - основание средней силы с величиной рК а = 5,2, измеренной в воде, (основность алифатических аминов колеблется в интервале pK a 9-11). Пиридин образует кристаллические соли с большинством протонных кислот и часто применяется как основный катализатор или растворитель, способствующий связыванию кислот, выделяющихся в ходе той или иной химической реакции.

Как нуклеофил, пиридин реагирует с алкилгалогенидами и другими алкилирующими реагентами по механизму S N 2 или S N 1 в зависимости от природы субстрата.

Соли N_алкилпиридиния являются ароматическими соединениями, т.к. неподеленная электронная пара, использующаяся для образования новой связи, не участвует в ароматическом сопряжении. Эти устойчивые вещества проявляют склонность к реакциям с нуклеофилами из-за высокой p-дефицитности. Например, нуклеофильное гидроксилирование действием едкого кали дает a-пиридоны.

При взаимодействии пиридинов с ацилгалогенидами образуются N-ацилиевые соли. Эти соединения мало устойчивы, и легко гидролизуются обратно.

Именно по причине низкой устойчивости ацилпиридиниевые соли имеют важное значение для синтетической химии как мягкие ацилирующие реагенты. Например, отметим О-ацилирование кетоенолов - реакция протекающая по необычному механизму с промежуточным образованием аддукта по a_положению гетероцикла.

При обработке пиридина и его производных надкислотами образуются N-оксиды пиридинов, о свойствах которых будет сказано отдельно.

Реакции по атомам углерода

Взаимодействие с электрофилами

Как было показано выше, пиридин представляет собой p-дефицитное соединение, поэтому взаимодействие с электрофилами для него не характерно, тем более, что электрофильные реакции протекают в кислой среде, где во взаимодйствие с электрофилом вступае пиридиниевый ион, обладающий еще большей p-дефицитностью. Эти реакции протекают значительно труднее, чем в бензоле. Пиридин атакуется только сильнейшими электрофилами, причем в весьма жестких условиях. Электрофильное замещение при ориентируются в положение 3, что напоминает ориентацию S E 2-реакций в нитробензоле. Такая ориентация легко объясняется сравнительной устойчивостью грначных структур, описывающих катионные s_комплексы возникающие в результате присоединения электрофила к g-, b-, и a-положениям пиридинового кольца. Очевидно, что только s-комплекс II не содержит вклада структуры с положительно заряженным атомом азота.

Как уже сказано, сначала происходит атака электрофила или протона по азоту, что дополнительно пассивирует субстрат, переводя его в катион. Если предотвратить комплексообразование по гетероатому, то реакция атомов ядра с электрофилами протекает более легко.

Нитрование

Нитрование собственно пиридина, особенно, нитрующей смесью, когда гетероцикл нацело протонирован, протекает чрезвычайно трудно и практического значения не имеет.

2,6-Диметил - и 2,4,6-триметилпиридины, аминопиридины и пиридоны намного активнее нитруются в форме катионов.

2,6-Дигалогенпроизводные пиридина, которые как основания слабее пиридина, реагируют легче, т.к. пиридиновый атом азота протонирован в меньшей степени - концентрация свободного основания больше. Нитрование протекает легче в случае использования апротонного нитрующего реагента, например:

Сульфирование

Сульфирование пиридина серной кислотой протекает несколько легче, чем нитрование, но тоже возможно лишь в жестких условиях. При еще более высоких температурах возможна перегруппировка в 4_сульфокислоту.

Любопытный продукт может быть получен при сульфировании 2,6_ди_трет _бутилпиридина. Собственно сульфирование протекает легко, т.к. объемные заместители препятствуют комплексообразованию SO 3 по атому азота. Образующаяся 2,6_ди_трет _бутилпиридин-3-сульфокислота при нагревании превращается в циклический сульфон за счет одной из метильных групп трет -бутильного заместителя.

Галогенирование

Пиридины могут быть прогалогенированы. Ввести атом иода с удовлетворительным выходом не удается, однако бром - и хлорпиримидины синтезируются получены весьма просто.

N-Оксиды пиридина проявляют большую активность в реакциях с электрофилами, чем сам пиридин. Существуют два типа электрофильного замещения в N-оксидах: первый вариант (без добавления нуклеофила) приводит, в основном, к N-оксидам 4-замещенных пиридинов. Это на первый взгляд странное обстоятельство связано с замечательной электронной природой N-оксидной функции, которая может проявлять себя одновременно не только как акцептор, но и как донор электронов. Это иллюстрирует приведенная ниже схема.

Поэтому N-оксид любого замещенного пиридина, имеющего свободным положение 4, можно нитровать дымящей HNO 3 с хорошим выходом.

Другой подход к использованию N-оксидов - проведение реакции в присутствии слабых нуклеофилов, которые могут входить в состав реагента, например, ацетилнитрата. При этом N-оксид превращается в неароматический аддукт, который и атакуется электрофилом. Можно сказать, что пиридиновый атом азота на время становится донором электронов. Реакция позволяет получать 3-нитро - и 3,5-динитропиридины с хорошими выходами.

Аналогично происходит вступление в положение 5 еще одной нитрогруппы

Нуклеофильное замещение

Характерными превращениями пиридина являются реакции нуклеофильного замещения. Реакция аминирования пиридина при нагревании с амидом натрия (реакция Чичибабина) приводит к образованию a-аминопиридина.

Реакция замещения атома водорода в пиридине аминогруппой действием амида натрия всегда ориентируется в положение 2. Превращение имеет сложный механизм: ходе реакции выделяется молекулярный водород, что заставляет предположить промежуточное образование гидрида натрия. Этот факт, а также отсутствие продуктов замещения водорода в положении 4 объясняют предварительной координацией атома натрия с пиридиновым атомом азота.

Обработка пиридинов свежеплавленным едким кали приводит к гидроксилированию до a_пиридонов, которые являются более устойчивой формой существования a - и g-гидроксипиридинов.

Реакции нуклеофильного замещения галогена в пиридине протекают по таким же двум альтернативным механизмам, как и в галогенаренах - присоединение-отщепление (АЕ) и отщепление-присоединение (ЕА). Реакция АЕ (присоединение нуклеофила с образованием s-комплекса, и отщепление уходящей группы) протекают преимущественно по атомам 2, 4 и 6, в которых сосредоточен максимальный положительный заряд. Кроме того, атом азота участвует в делокализации отрицательного заряда соответствующих s-комплексов, как нитрогруппа в случае нитрохлорбензолов. Легко видеть, что наиболее стабильными являются анионные s-комплексы I и III .

С помощью реакции типа нуклеофильного АЕ в молекулу пиридина можно ввести самые разнообразные заместители. Вот несколько примеров:

N-оксиды пиридина и N-алкилпиридиниевые соли вступают в те же реакции легче самого пиридина. Особенно интересны N-оксиды a-галогенпиридинов, сразу превращающиеся при действии некоторых нуклеофилов в конденсированные биядерные гетероциклы, образование которых протекает с участием N-оксидной группы.

Если галоген находится в положении 3, то реакция пиридинов с нуклеофилами чаще идет по механизму ЕА через промежуточное образование гетероаналога дегидробензола - гетарина.

Свободнорадикальные реакции

При действии атомарных хлора и (высокие температуры) брома на пиридин происходит свободнорадикальное галогенирование, которое, в отличие от электрофильного, ориентируется в положения 2 и 6.

Для препаративных целей имеют значение реакции пиридина с нуклеофильными радикалами (реакция Миниши). Источниками радикалов служат различные органические соединения в присутствии перекисей и соли железа (II), катион которого служит в качестве переносчика электронов.

Механизм реакции включает стадии гомолитического разложения перекиси, превращения реагента в свободный радикал и его присоединение к пиридину и последующую ароматизацию.

Таким путем в положения 2 и 4 пиридина и хинолина можно ввести гидроксиметильную группу, диалкиламидную и другие функциональные группы.

Литература

1. Артеменко А.И., Тикунова И.В., Ануфриев Е.К. Практикум по органической химии. - М.: Высшая школа, 2007-187с.

2. Березин Б.Д., Березин Д.Б. Курс современной органической химии. Учебное пособие для вузов. - М.: Высшая школа, 2001. - 768с.

3. Глинка Н.Л. Общая химия/ Под ред.В.А. Рабиновича. - Л.: Химия, 1986. - 704с.

4. Градберг И.И. Практические работы и семинарские занятия по органической химии. - М.: Дрофа, 2011. - 352с.

5. Сборник задач по органической химии. Учебное пособие/ Под ред.А.Е. Агрономова. - М.: Изд-во МГУ, 2010. - 160с.

Подобные документы

Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами; их существование в природе. Изучение методов синтеза моноядерных насыщенных и конденсированных пятичленных гетероциклов с одним и с двумя гетероатомами. Описание получения индазола.

курсовая работа , добавлен 24.02.2015


реферат , добавлен 21.02.2009


Понятие гетероциклических соединений, их сущность и особенности, основные химические свойства и общая формула. Классификация гетероциклических соединений, разновидности, отличительные черты и способы получения. Реакции электрофильного замещения.

реферат , добавлен 21.02.2009


Описание общего строения, свойств и функций гетероциклических соединений и их воздействия на организм человека на примере алкалоидов. Сравнительная характеристика представителей группы алкалоидов, их биосинтез, применение и распространение в природе.

презентация , добавлен 22.09.2016


Синтез и свойства N,S,О-содержащих макрогетероциклов на основе первичных и ароматических аминов с участием Sm-содержащих катализаторов. Гетероциклические соединения, их применение. Методы идентификации органических соединений ЯМР- и масс-спектроскопией.

дипломная работа , добавлен 22.12.2014


Характеристика гетероциклических соединений, их биологическое значение, распространение в природе, участие в построении аминокислот и классификация. Строение гемма крови и хлорофилла. Структура фурана, фурфурола, имидазола, тиазола, пирана, пиридина.

реферат , добавлен 22.06.2010


Суть гетероциклических соединений с замкнутой цепью, содержащей, помимо атомов углерода, атомы других элементов. Реакционная способность, нуклеофильность, электрофильность. Реакционная способность заместителей и боковых цепей. Производство и применение.

реферат , добавлен 27.09.2011


Понятие и сущность соединений. Описание и характеристика ароматических гетероциклических соединений. Получение и образование соединений. Реакции по атомному азоту, электрофильного замечания и нуклеинового замещения. Окисление и восстановление. Хинолин.

лекция , добавлен 03.02.2009


Химическая связь в органических молекулах. Классификация химических реакций. Кислотные и основные свойства органических соединений. Гетерофункциональные производные бензольного ряда. Углеводы, нуклеиновые кислоты, липиды. Гетероциклические соединения.

учебное пособие , добавлен 29.11.2011


Гетероциклические соединения. Ароматические гетероциклы. Некоторые критерии ароматичности в гетероциклах. Моноциклические системы, подчиняющиеся правилу Хюккеля. Реакционная способность гетероароматических соединений. Основные особенности химии пиридинов.

Гетероциклические соединения

Гетероциклическими называются соединения, имеющие в своем составе кольца (циклы), в образовании которых, кроме атомов углерода, принимают участие и атомы других элементов.

Атомы других элементов, помимо атомов углерода, входящие в состав гетероциклов, называются гетероатомами. Наиболее часто встречаются в составе гетероциклов гетероатомы азота (N), кислорода (O) и серы (S).

Классификация гетероциклов

1. по общему числу атомов в цикле: трех-, четырех-, пяти-, шестичленные циклы и др.

2. по природе гетероатома: кислородо-, азото-, серо-, фосфорсодержащие

3. По числу гетероатомов:1,2 и более в цикле

4. По степени насыщенности циклов

5. По количеству циклов

Наибольшее значение имеют пяти и шестичленные гетероциклы, содержащие азот, кислород и серу. Эти циклы образуются наиболее легко и отличаются большой прочностью. Это обусловлено тем, что валентные углы приведенных гетероатомов незначительно отличаются от валентного угла углерода. По степени насыщенности гетероциклические соединения могут быть насыщенными, ненасыщенными и ароматическими. Особо следует выделить гетероциклические соединения, которые по своим свойствам отличаются от всех остальных циклических и ациклических соединений, напоминая своей устойчивостью и реакциями скорее бензол и его производные. Это гетероциклические соединения ароматического характера.

Гетероциклические соединения имеют огромное значение. Многие из них являются основой важных лекарственных препаратов, участвуют в построении некоторых аминокислот, входящих в состав белков. Гетероциклы являются структурными компонентами нуклеиновых кислот, лежат в основе природных окрашенных веществ таких, как хлорофилл, гемоглобин.

Гетероциклические соединения ароматического характера

В гетероциклических соединениях ароматического характера встречаются только следующие гетероатомы: азот, кислород и сера. Они являются единственными элементами, кроме углерода, которые могут образовывать π-связи и, следовательно, участвовать в построении ароматических ядер.

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Важнейшими пятичленными гетероциклами с одним гетероатомом являются:

Индол (бензпиррол) является примером конденсированного гетероциклического соединения, в состав которого входят бензольное и пиррольное ядра, имеющие общее сочленение.

Производные пиррола широко распространены в природе. Сам же пиррол встречается редко. Он входит в состав каменноугольной смолы и костяного масла. Целый ряд производных пиррола и индола был получен искусственно и занял важное место в промышленном органическом синтезе: красители, лекарственные препараты, пластики. Индол является структурным компонентом незаменимой аминокислоты триптофан.

Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомами

Важнейшим шестичленным гетероциклом с одним гетероатомом азота является пиридин. Наряду с пиридином большое значение имеют конденсированные системы, в которых ядро пиридина сочетается с одним и двумя ядрами бензола. Например, хинолин.

Пятичленные и шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

В азотосодержащих гетероциклах два атома азота могут быть расположены в непосредственном соседстве и могут быть разделены одной или двумя группами CH (1,2-, 1,3- и 1,4- расположение).

Пурин – сложная гетероциклическая система, состоящая из двух конденсированных гетероциклов: пиримидина и имидазола.

Критерии ароматичности

1. Плоская циклическая система

2. Замкнутая, сопряженная система, охватывающая все атомы цикла

3. Число электронов, участвующих в сопряжении равно 4n+2, где n=0,1,2,3,… (n- количество циклов)

В гетероциклических соединениях с одним циклом, в сопряжении участвуют 6 электронов

Строение бензола по схеме

Пиридин. Как и в случае бензола, ароматический характер пиридина обусловлен сопряжением шести p-электронов (ароматический секстет) по одному от каждого атома цикла. Атом азота (пиридиновый) связан с двумя соседними атомами углерода sp 2 -гибридизованными орбиталями аналогично атомам углерода в бензоле. Межатомные расстояния C-C в пиридине равны между собой и практически равны расстояниям C-C в бензольном ядре; расстояния C-N значительно меньше тех же расстояний в несопряженных молекулах. Неподеленная электронная пара на sp 2 -АО азота не участвует в сопряжении. Именно она и обуславливает основные свойства пиридина.

Пиррол. Ароматический секстет пиррола образуется сочетанием четырех p-элетронов углерода и двух неподеленных электронов азота на p z -АО с образованием единой π-электронной системы. Атом азота в этом случае называется пиррольным.

Наличие гетероатома приводит к неравномерному распределению электронной плотности. Влияние гетероатома меняется в зависимости от того, один или два p-электрона вносит он в ароматический секстет. Распределение электронной плотности, длины связей и валентные углы в молекулах пиридина и пиррола приведены на рисунке. Так как электроотрицательность азота больше, чем углерода, то в пиридине электронная плотность увеличена у атома азота и понижена у остальных атомов цикла, главным образом у атомов в положениях 2,4 и 6.

Вследствие участия пары неподеленных электронов атома азота пиррола в ароматическом сопряжении гетероатом становится более бедным электронами. CH- группы, находящиеся по соседству с гетероатомом (α-положения), будут значительно богаче электронами и, следовательно, более реакционноспособными в реакциях электрофильного замещения, чем более удаленные CH-группы (β-положения)

Пиримидин содержит два пиридиновых атома азота, а имидазол и пурин – пиррольный и пиридиновый атомы азота. Это определяет кислотно-основные свойства данных соединений.

Пиррол. Бесцветная жидкость, слабо растворима в воде, на воздухе быстро окисляется и темнеет. Получение:

1. Фуран, тиофен и пиррол могут превращаться в друг друга при нагревании до 400-450 в присутствии катализатора Al 2 O 3 (цикл Юрьева)

2. Пиррол образуется при пропускании смеси C 2 H 2 и NH 3 через нагретый katFe 2 O 3

Химические свойства

1. Пиррол проявляет слабокислотные свойства, реагируя со щелочными Me или с очень сильными основаниями при t.

2. Легче чем бензол вступает в реакции замещения. Распределение электронной плотности, обусловленное наличием гетероатома таково, что наиболее реакционноспособными являются альфа-положения по отношению к атому азота.

3. При восстановлении в мягких условиях (Zn+HCl) пиррол превращается в пирролин. Энергичное восстановление (например, гидрирование в присутствии никеля при 200) приводит к образованию тетрагидропиррола (пирролидина).

Основные свойства пиррола практически не проявляются из-за участия неподеленной электронной пары в системе кольцевого сопряжения (пиррольный азот). В ряду пиррол – пирролин – пирролидин, основность растет.

Ядро пиррола и некотрые его производные входят в состав важнейших биологических и биохимических структур. Например. пиррольные циклы входят в состав порфина и гемма. При их разрушении в организме образуются «линейные» тетрапирролы, называемые желчными пигментами (биливердин, билирубин, стеркобилин и т.д.). По соотношению пигментов определяются вид желтухи и причины, вызывающие заболевание (механическая желтуха, вирусный гепатит и т.д.)

Пиридин. Бесцветная жидкость с характерным неприятным запахом, с водой смешивается в любых соотношениях. Получение:

1. Выделение из каменноугольной смолы

2. Синтез из синильной кислоты и ацетилена

Химические свойства

1. Пиридин обладает основными свойствами, т.к. содержит ПИРИДИНОВЫЙ атом азота, в известной степени аналогичный атому азота аминов (электронная пара не участвует в образовании ароматического секстета):

2. Водные раствора пиридина окрашивают лакмус в синий цвет, при действии минеральных кислот образуются кристаллические пиридиниевые соли

3. Пиридин и его гомологи присоединяют галоген алкилы, давая соли пиридиния

4. Пиридин труднее бензола вступает в реакции замещения из-за большей чем у углерода, электроотрицательности атома азота. При этом замещение идет приемущественно по β-положения

5. При каталитическом восстановлении пиридин переходит в пиперидин

6. Пиридин устойчив к действию окислителей. Его гомологи окисляются с образованием гетероциклических карбоновых кислот

7. Горение пиридина

Пиридин и его производные основа многих лекарственных средств. Например – никотиновая кислота и ее амид являются витаминами группы PP.

Нуклеиновые основания

Из ранее изложенного следует, что соединения, содержащие пиридиновый атом азота, обладают основными свойствами (азотистые основания). Производные пиримидина и пурина, входящие в состав нуклеиновых кислот. получили название «нуклеиновые основания».

К числу гетероциклических относят органические соединения, циклы которых включают, кроме атомов углерода, один или несколько других элементов. В образовании циклов могут принимать участие различные гетероатомы, но чаще всего - кислород, азот и сера.

Гетероциклические соединения широко распространены в природе. На их долю приходится около 50% природных веществ, в том числе отличающихся высокой биологической активностью (алкалоиды, витамины, ферменты, антибиотики). Многие из этих биологически активных веществ применяют в качестве лекарственных средств или исходных продуктов для их синтеза. Источниками биологически активных природных веществ, имеющих гетероциклическую структуру, служат продукты растительного и животного происхождения.

За счет гетероциклических соединений непрерывно пополняется число синтетических лекарственных веществ. Предпосылкой для этого является «родство» их строения с природными биологически активными веществами организма человека. Поэтому в настоящее время на долю гетероциклических соединений приходится более половины применяемых в медицине лекарственных веществ.

По химическому строению гетероциклические соединения очень разнообразны. Они различаются общим числом атомов в цикле, природой гетероатомов и их количеством в цикле.

По числу всех атомов в циклах гетероциклические соединения делят на трех-, четырех-, пяти-, шести- и семичленные, а по характеру гетероатомов - на азот-, кислород-, серосодержащие. Число этих гетероатомов может быть от одного до четырёх.

Классифицируют гетероциклические соединения на следующие группы.

Трехчленные гетероциклы с одним гетероатомом:

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом:

Пятичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:

Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом:

Шестичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:

Семичленные гетероциклы с одним и двумя гетероатомами:

Молекулы гетероциклов могут содержать различные заместители. Известно также большое число систем, в которых гетероциклы конденсированы между собой и с другими ароматическими или гидроароматическими циклами. Конденсированные гетероциклические системы составляют структурную основу многих природных и синтетических лекарственных веществ.

Наличие гетероатомов в молекулах гетероциклических соединений обусловливает значительную лабильность их молекул по сравнению с другими органическими соединениями. Это особенно проявляется у гетероциклов с несколькими гетероатомами и при наличии различных заместителей в молекуле. Такие производные имеют наибольшую тенденцию к раскрытию цикла и рециклизации, а также к различного рода таутомерным превращениям.

Перечисленные особенности химической структуры имеют важное значение для синтеза и анализа гетероциклических соединений. Кроме того, есть все основания предполагать, что одной из основных причин высокой биологической активности многих гетероциклических соединений является особенность их химической структуры, обеспечивающая в широких пределах возможность перемещения электронов.

Лекарственные средства, имеющие гетероциклическую структуру, можно получить из природного сырья или синтетическим путем. Некоторые гетероциклические соединения выделяют из продуктов переработки каменноугольной смолы, содержащей пиридин и его гомологи, хинолин, изохинолин, акридин, индол и др. Древесная смола содержит метилфуран, фурфурол. Более сложные по химической структуре гетероциклические соединения представляют собой многие алкалоиды, витамины, ферменты, содержащиеся в растениях.

Способы синтеза гетероциклических соединений разнообразны. Их синтезируют из ряда алифатических производных путем замыкания цикла, превращения гетероциклов друг в друга (рециклизация), гидрирования ненасыщенных гетероциклических соединений до насыщенных, введения различных радикалов в простые по структуре гетероциклы или получения из них конденсированных систем.

Большинство методов синтеза основано на так называемой гетероциклизации, т.е. на образовании гетероцикла в результате замыкания в цикл одного или двух алифатических соединений. Такие реакции основаны главным образом на конденсации дикарбонильных соединений (альдегидов, карбоновых кислот) с аммиаком или алифатическими и ароматическими соединениями, содержащими в молекуле первичную ароматическую аминогруппу. Этот общий принцип использован для получения различных азотсодержащих гетероциклов, составляющих структурную основу многих синтетических и природных лекарственных веществ. Гетероциклические системы получают также из ароматических и гетероциклических соединений, содержащих в молекулах аминогруппы, путем конденсации их с карбонильными соединениями (альдегидами, кетонами).

ГЛАВА 51.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА

Производные 5-нитрофурана

Используемые в качестве лекарственных веществ, производные 5-нитрофурана имеют различные заместители в положении 2:

Из многочисленных синтезированных в 50-е годы XX века в Институте органического синтеза АН Латвии (С.А. Гиллер, К.К. Вентер, Р.Ю. Калнберг) производных нитрофурана в качестве химиотерапевтических средств наиболее широко применяют: нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон, фуразидин (фурагин).

Исходный продукт синтеза производных 5-нитрофурана - фурфурол (a-фурилальдегид). Его получают из отходов деревообрабатывающей промышленности, а также из соломы, шелухи подсолнечника, коробочек хлопчатника путем обработки разведенной серной кислотой и отгонки с водяным паром. При этом происходит образование фурфурола из пентоз (моносахаридов) и пентозанов (полисахаридов), содержащихся в этом сырье.

Из фурфурола нитрованием получают 5-нитрофурфурол. Процесс этот наиболее экономичен при последовательном получении вначале диацетата 5-нитрофурфурола, который затем гидролизуется разведенной серной кислотой до 5-нитрофурфурола:

Дальнейший синтез основан на конденсации 5-нитрофурфурола с различными веществами, содержащими аминогруппу, по общей схеме:

Для синтеза нитрофурала на 5-нитрофурфурол действуют семикарбазида гидрохлоридом:

Фуразолидон синтезируют аналогично конденсацией 5-нитрофурфурола с 3-аминооксазолидоном-2:

При синтезе фуразидина, у которого иминная группа отделена от нитрофуранового фрагмента этиленовым радикалом, 5-нитрофурфурол вначале конденсируют с ацетальдегидом, а затем сочетают с 1-аминогидантоином:

Производные нитрофурана сходны по физическим свойствам (табл.51.1). Это желтые с зеленоватым оттенком кристаллические вещества, без запаха. Они очень мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в этаноле (нитрофурал очень мало и медленно растворим), мало или умеренно растворимы в диметилформамиде, мало или очень мало - в ацетоне. Ввиду наличия не только нитро-, но и имидной группы, нитрофурал проявляет в растворах кислотные свойства и лучше других растворяется в щелочах. В кипящей воде нитрофурал растворим в соотношении 1:5000. Фуразидин выпускают также в виде растворимой в воде калиевой соли.

51.1. Свойства производных 5-нитрофурана

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Nitrofural- нитрофурал (Фурацилин)	5-нитрофурфурола семикарбазон	Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 230–236 °C
Nitrofurantoin- нитрофурантоин (Фурадонин)	N -(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин	Порошок желтого или желтого с зеленым оттенком цвета. Т.пл. 258–263°C (с разложением)
Furazolidone- фуразолидон	N -(5-нитро-2-фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2	Желтый или желтый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 253–258 °C (с разложением)
Furazidin- фуразидин (Фурагин)	1--гидантоин	Порошок от желтого до оранжевого цвета без запаха

Для испытания подлинности используют ИК-спектры производных нитрофурана. Их спрессовывают в виде таблеток с бромидом калия и снимают спектры в области 1900-700 см –1 . ИК-спектры должны полностью совпадать с ИК-спектрами ГСО. ИК-спектр нитрофурала имеет полосы поглощения при 971, 1020, 1205, 1250, 1587, 1724 см –1 .

Используемые для испытаний производных 5-нитрофурана химические реакции основаны на их гидролитическом расщеплении, окислительно-восстановительных, кислотно-основных свойствах, образовании ацисолей (нитрогруппа).

Подлинность производных 5-нитрофурана устанавливают по цветной реакции с водным раствором гидроксида натрия. Структура образующихся продуктов находится в зависимости от условий проведения реакции, особенностей химического строения производных 5-нитрофурана, температуры, растворителя и концентрации реактива. Нитрофурал при использовании разбавленных растворов щелочей образует ацисоль, окрашенную в оранжево-красный цвет:

При нагревании нитрофурала в растворах гидроксидов щелочных металлов происходит разрыв фуранового цикла и образуется карбонат натрия, гидразин и аммиак. Последний обнаруживают по изменению окраски влажной красной лакмусовой бумаги:

Фуразидин после нагревания (2 мин) с 30%-ным раствором гидроксида натрия приобретает коричневое окрашивание.

Нитрофурантоин в разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре образует в результате таутомерных превращений гидантоина ацисоль, окрашенную в темно-коричневый цвет:

Раствор фуразолидона в тех же условиях, но при нагревании, приобретает бурое окрашивание за счет разрыва лактонного цикла и образования ацисоли:

Эта реакция может быть использована для отличия нитрофурала от нитрофурантоина и фуразолидона.

Фуразолидон и нитрофурантоин можно отличить друг от друга по различной окраске продуктов взаимодействия с едкими щелочами в среде неводных растворителей основного характера, например диметилформамида. В качестве реактива используют водно-спиртовый раствор гидроксида калия. Нитрофурантоин при этом последовательно окрашивается в желтый, а затем в коричневато-жёлтый и светло-коричневый цвет. Фуразолидон приобретает красно-фиолетовое окрашивание, переходящее в темно-синее, а затем в фиолетовое или красно-фиолетовое.

Характерные цветные реакции, позволяющие отличать друг от друга производные 5-нитрофурана, дает спиртовый раствор гидроксида калия в сочетании с ацетоном: нитрофурал приобретает темно-красное окрашивание, нитрофурантоин - зеленовато-желтое, переходящее в бурое с выпадением бурого осадка, фуразолидон - постепенно появляющееся красное окрашивание, переходящее в бурое, фуразидин приобретает красное окрашивание с выпадением объемного красного осадка.

Нитрофурал, нитрофурантоин и фуразолидон идентифицируют с помощью общей реакции образования 2,4-динитрофенилгидразона (температура плавления 273 °C). Он выпадает в осадок при кипячении раствора лекарственного вещества в диметилформамиде с насыщенным раствором 2,4-динитрофенилгидразина и 2М раствора хлороводородной кислоты.

Раствор нитрофурала в диметилформамиде после добавления свежеприготовленного 1%-ного раствора нитропруссида натрия и 1М раствора гидроксида натрия дает красное окрашивание. Нитрофурантоин в этих условиях приобретает желтое, а фуразолидон (через 5 мин) - оливково-зеленое окрашивание.

Производные нитрофурана образуют в слабощелочной среде окрашенные нерастворимые комплексные соединения с солями серебра, меди, кобальта и других тяжелых металлов. При добавлении к раствору нитрофурантоина (в смеси диметилформамида и воды) 1%-ного раствора сульфата меди (II), нескольких капель пиридина и 3 мл хлороформа, после встряхивания хлороформный слой приобретает зеленое окрашивание. Комплексные соединения нитрофурала и фуразолидона в этих условиях не извлекаются хлороформом.

Окислительно-восстановительные реакции (образования «серебряного зеркала», с реактивом Фелинга) могут быть выполнены после щелочного гидролиза, сопровождающегося образованием альдегидов.

При испытаниях на чистоту устанавливают в производных 5-нитрофурана допустимое содержание посторонних примесей (от 0,4 до 1%). Испытания выполняют методом ТСХ, используя готовые хроматографические пластинки типа Силуфол УФ-254 или Силикагель Г, различные системы растворителей для восходящей хроматографии. Проявителем служит фенилгидразина гидрохлорид или УФ-свет при длине волны 254 нм. Сравнивают со свидетелями количество, величину и окраску пятен на хроматограммах. В фуразидине определяют отсутствие легко обугливающихся (при 250 °C) примесей.

Количественное определение проявляющего восстановительные свойства нитрофурала выполняют иодометрическим методом, основанным на окислении иодом в щелочной среде (для улучшения растворимости к навеске прибавляют хлорид натрия и смесь подогревают). Титрованный раствор иода в щелочной среде образует гипоиодит:

I 2 + 2NaOH ® NaI + NaIO + H 2 O

Гипоиодит окисляет нитрофурал до 5-нитрофурфурола:

После окончания процесса окисления нитрофурала раствор подкисляют и титруют выделившийся избыток иода тиосульфатом натрия:

NaI + NaIO + H 2 SO 4 ¾® I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Нитрофурантоин (по ФС) и фуразолидон, проявляющие слабые основные свойства, количественно определяют методом неводного титрования в диметилформамиде. Титруют 0,1 М раствором метилата натрия (индикатор тимоловый синий).

Известен способ определения нитрофурала броматометрическим методом, основанным на окислении гидразиновой группы в присутствии концентрированных кислот при температуре 80–90 °C:

H 2 N–NH 2 ¾¾® N 2 ­ + 2H 2 O

Фуразидин-калий количественно определяют ацидиметрически, титруя 0,01 М раствором хлороводородной кислоты (индикатор бромтимоловый синий).

Для установления подлинности и количественного определения нитрофурала используют УФ-спектры его 0,0006%-ных растворов в смеси диметилформамида с водой (1:50). Максимумы поглощения такого раствора в области 245-450 нм находятся при 260 и 375 нм, а минимум - при 306 нм. Максимумы второй полосы поглощения (365-375 нм) более специфичны для производных 5-нитрофурана, т.к. обусловлены наличием различных электронодонорных групп в положении 2 фуранового цикла. Количественное спектрофотометрическое определение выполняют при 375 нм и рассчитывают содержание с использованием стандартного образца нитрофурала.

Для испытания подлинности нитрофурантоина, фуразолидона и фуразидина используют УФ-спектры растворов в области 240-450 нм. Растворителем служит диметилформамид с водой или ацетатным буферным раствором. В этих условиях нитрофурантоин имеет максимумы поглощения при 266 и 367 нм; фуразолидон - максимумы при 260 и 367 нм и минимум - при 302 нм; фуразидин - максимумы при 292 и 396 нм. Количественное спектрофотометрическое определение фуразолидона выполняют при 367 нм (растворитель 0,5%-ный раствор диметилформамида в воде). Содержание рассчитывают по ГСО фуразолидона или по величине удельного показателя поглощения (750). Фуразидин количественно определяют при длине волны 396 нм (растворитель 0,6%-ный раствор диметилформамида в ацетатном буферном растворе). Расчёты выполняют по ГСО стандартного образца фуразидина.

Растворителем для УФ-спектрофотометрического определения может служить 50%-ный раствор серной кислоты, в котором нитрофурал, нитрофурантоин и фуразолидон имеют максимумы поглощения при 227 нм.

Количественное определение нитрофурала, нитрофурантоина и фуразолидона можно проводить фотоколориметрическим методом, основанным на использовании цветных реакций с едкой щелочью в различных растворителях.

Производные 5-нитрофурана хранят по списку Б в прохладном месте в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Нитрофурал назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов (в виде 0,02%-ных водных, 0,066%-ных спиртовых растворов и 0,2%-ной мази) и внутрь (по 0,1 г) для лечения бактериальной дизентерии. Нитрофурантоин назначают внутрь для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (по 0,1–0,15 г). Фуразолидон в тех же дозах менее токсичен и более активен. Назначают при смешанных инфекциях. Фуразидин применяют внутрь по 0,1-0,2 г и местно в виде глазных капель 1:13000, для промывания ран, ожогов и др. Фуразидин калия применяют при тяжелых инфекционно-воспалительных процессах. Вводят в виде 1%-ного раствора внутривенно.

Производные бензофурана

Бензофуран лежит в основе химической структуры двух лекарственных веществ, различных по фармакологическому действию - амиодарона и гризеофульвина (табл. 41.2).

Амиодарон - синтетическое антиангинальное и антиаритмическое средство. Гризеофульвин - антибиотик, продуцируемый различными видами плесневых грибов, в частности Penicillium nigricans griseofulvum. При биосинтезе накапливается в мицелии и ферментативном растворе, откуда извлекается экстракцией хлороформом. Экстракт упаривают, остаток экстрагируют горячим бензолом и перекристаллизовывают из этанола. Он проявляет противогрибковое действие.

Помимо бензофуранового ядра, в молекуле амиодарона имеется фенильный радикал с двумя атомами иода и две алифатические цепи (табл. 51.2). Основой химической структуры гризеофульвина является гетероциклическая система гризан, включающая 2,3-дигидробензофуран и конденсированный с ним (в положении 2) циклогексан:

51.2. Свойства лекарственных веществ, производных бензофурана

Амиодарон и гризеофульвин - белые или с желтоватым (кремоватым) оттенком кристаллические вещества. Амиодарон очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, легко растворим в метиленхлориде. Гризеофульвин практически нерастворим в воде и эфире, мало растворим в этаноле, ацетоне, бутилацетате, легко растворим в диметилформамиде.

Для испытания подлинности амиодарона и гризеофульвина используют ИК-спектроскопию, УФ-спектрофотометрию, а также методы ТСХ и ВЭЖХ. Сравнивают ИК-спектры испытуемых веществ и стандартных образцов, снятых в дисках с бромидом калия в области 4000-400 см –1 (амиодарон) или 3300-680 см –1 (гризеофульвин). Они должны полностью совпадать. С теми же стандартными образцами сравнивают УФ-спектры поглощения гризеофульвина в области 230-300 нм. Его растворы в этаноле должны иметь максимумы поглощения при 231 и 291 нм. Хроматограммы испытуемого и стандартного растворов амиодарона, полученные на пластинках силикагеля F 254 , не должны отличаться по расположению и интенсивности окраски основного пятна (в УФ-свете). Должны также совпадать времена удерживания амиодарона и его ГСО при выполнении анализа методом ВЭЖХ.

Для испытания подлинности используют цветные реакции. Раствор гризеофульвина в концентрированной серной кислоте под действием дихромата калия приобретает темно-красное окрашивание. Если поместить в пробирку амиодарон, прибавить дихромат калия и концентрированную серную кислоту, накрыть пробирку фильтровальной бумагой, смоченной раствором дифенилкарбазида в уксусной кислоте, то бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет. Подлинность гризеофульвина устанавливают также по голубовато-сиреневому свечению нанесённого на фильтровальную бумагу его 1%-ного раствора в ацетоне, возникающему при облучении ртутно-кварцевой лампой. При нагревании до кипения спиртового раствора гризеофульвина с 0,2 г бисульфита натрия и 2 мл раствора гидроксида натрия появляется лимонно-желтое окрашивание. Тот же раствор после добавления концентрированной хлороводородной кислоты и порошка магния приобретает жёлтое окрашивание, переходящее в желто-коричневое. Окрашенное соединение извлекается амиловым спиртом.

Амиодарон испытывают на наличие хлорид-иона.

Для испытания на чистоту амиодарона используют различные методы. Наличие примеси иодидов определяют фотоколориметрическим методом по интенсивности поглощения испытуемого и стандартного растворов при длине волны 420 нм после действия раствором иодата калия в кислой среде. Примеси родственных по структуре соединений (не более 0,5%) и примесь (2-хлорэтил)-диэтиламина (не более 0,2%) определяют методом ТСХ. Остаточные растворители: ацетон (не более 0,5%), метиленхлорид (не более 0,01%) определяют методом ГЖХ с плазменно-ионизационным детектором.

Методом ВЭЖХ на хроматографе с УФ-детектором устанавливают наличие в гризеофульвине специфических примесей с относительными временами удерживания 0,56-0,57; 0,87-0,88 и 1,09-1,10. Подвижная фаза состоит из воды, ацетонитрила и ледяной уксусной кислоты (49:45:1). Детектируют при длине волны 291 нм. Суммарное содержание примесей не должно превышать 2%. При испытании на чистоту порошка гризеофульвина требуется микроскопический контроль с помощью окулярмикрометра, т.к. его активность повышается с увеличением степени дисперсности и достигает оптимального значения при размере кристаллов не более 4 мкм. Проводится также испытание на микробиологическую чистоту.

Количественное определение амиодарона (по НД) выполняют методом нейтрализации. Навеску растворяют в смеси этанола и 0,01 М раствора хлороводородной кислоты. Титруют с использованием потенциометра 0,1 М раствором натрия гидроксида. Объём титранта, пошедшего на титрование, устанавливают на потенциометрической кривой между двумя точками перегиба.

Количественное определение амиодарона и гризеофульвина можно выполнить методом ВЭЖХ. При определении гризеофульвина используют подвижную фазу вода-ацетонитрил-тетрагидрофуран (60:35:5). Детектируют при длине волны 254 нм, сравнивая со стандартным раствором гризеофульвина в метаноле.

Можно определить содержание гризеофульвина спектрофотометрическим методом (по МФ) при длине волны 291 нм, используя в качестве растворителя безводный этанол. Расчёты выполняют по величине удельного показателя поглощения (686). Известен фотоколориметрический метод, основанный на использовании цветной реакции со стабилизированной солью диазония из 4-амино-2’,5’-диметоксибензанилида. Описан люминесцентный способ определения гризеофульвина.

Хранят амиодарон и гризеофульвин по списку Б в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C, в хорошо укупоренной таре. Применяют амиодарон внутрь при хронической ишемии сердца с синдромом стенокардии и нарушением сердечного ритма в виде таблеток по 0,2 г или вводят внутривенно 5%-ный раствор. Гризеофульвин, являющийся фунгицидным средством, назначают внутрь в таблетках по 0,125 г или наружно в виде 2,5%-ного линимента (суспензии) для лечения больных дерматомикозами, вызванными патогенными грибами.

ГЛАВА 52.