Символизм и русские поэты символисты. Символизм в литературе. Валерий Яковлевич Брюсов

Иммунная система позволяет нам существовать в мире, полном патогенных микроорганизмов — вирусов, бактерий, грибов. Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года вручена за открытия в области активации врожденного иммунитета (половину премии разделили Брюс Бётлер и Жюль Хоффман) и за изучение роли дендритных клеток в приобретенном иммунитете (вторая половина премии присуждена Ральфу Стайнману , к сожалению, скончавшемуся 30 сентября). Эти достижения не только дали понимание того, как слаженная работа врожденного и адаптивного иммунитета защищает организм, но и открыли новые перспективы в лечении инфекций, рака и воспалительных заболеваний.

Две линии иммунной обороны

Однако, обеспечивая необходимую защиту, иммунные механизмы скрывают и опасность: если «активационный барьер» слишком низок, иммунитет может активироваться собственными молекулами, что приводит к развитию аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Организация иммунной системы изучалась в течение XX века постепенно; в частности, нобелевскими премиями отмечены изучение строения антител и определение механизма распознавания Т-клетками инородных веществ. Однако только с работами Бётлера, Хоффмана и Стайнмана стали понятны механизмы, активирующие врожденный иммунитет и связывающие его с иммунитетом приобретенным.

Открытие сенсоров врожденного иммунитета

Пионерское открытие Жюля Хоффмана было сделано в 1996 году, когда он с коллегами исследовал, как дрозофила сопротивляется инфекциям . Они работали на линиях мух, мутантных по нескольким генам, включая ген Toll , участвующий в эмбриональном развитии (за открытие роли этого гена также вручена Нобелевская премия в 1995 году). Хоффман с коллегами открыли, что мухи с мутантным геном Toll погибали при заражении бактериями или грибами, в то время как «дикий тип» чувствовал себя вполне сносно. В результате их работ был сделан вывод, что продукт этого гена - Toll-рецептор - «чувствует» патогенные микроорганизмы и запускает механизмы врожденного иммунитета.

Брюс Бётлер с коллегами, со своей стороны, искали рецепторы, которые могли бы активироваться элементом клеточной стенки бактерий липополисахаридом (ЛПС), который при попадании в кровь вызывает септический шок (чрезмерная активация иммунной системы, грозящая смертью). В 1998 году они обнаружили, что мыши, не реагирующие на введение ЛПС, имели мутации в гене, гомологичном Toll у дрозофил. Продукт этого гена - Toll-подобный рецептор - и оказался искомым сенсором липополисахарида . Связывание ЛПС (обозначающее присутствие бактерий) активирует иммунитет и запускает воспаление, а чрезмерная концентрация ЛПС приводит к септическому шоку. Это открытие показало, что и членистоногие, и млекопитающие используют схожие стратегии противостояния бактериальным инвазиям.

Открытия Хоффмана и Бётлера фактически положили начало новой «горячей» области биологии: впоследствии было открыто более 10 Toll-подобных рецепторов, каждый распознающий свой «образ», характерный для разных групп микроорганизмов. Мутации в генах этих рецепторов увеличивают вероятность инфекционных заболеваний, а также хронических воспалительных болезней.

Схема работы иммунитета. Проникновение в тело человека патогенных микроорганизмов - бактерий, вирусов или грибов - активирует «две линии» иммунной реакции: врожденный иммунитет (останавливает инфекцию) и приобретенный иммунитет (выводит инфекцию из организма). Врожденный иммунитет: компоненты микроорганизмов, такие как липополисахарид, связываются с Toll-подобными рецепторами, находящимися на поверхности многих клеток организма. Это запускает врожденный иммунитет, активирующий воспалительную реакцию и уничтожающий «захватчиков». Приобретенный иммунитет: Дендритные клетки активируют T-лимфоциты, лежащие в основе каскада иммунных реакций, приводящих к синтезу антител и уничтожению патогенов и зараженных клеток.

Новый игрок в команде адаптивного иммунитета

Еще в 1973 году Ральф Стайнман открыл новый тип клеток иммунитета с длинными отростками, названный им дендритными клетками . Его предположение было - что эти клетки активируют T-лимфоциты, играющие ключевую роль в приобретенном иммунитете и иммунной памяти. Это предположение блестяще подтвердилось в клеточных экспериментах, где добавление дендритных клеток к популяции Т-лимфоцитов способствовало формированию иммунитета .

Дальнейшие работы Стайнмана и других исследователей были направлены на то, чтобы понять, как приобретенный иммунитет определяет, - надо ли реагировать на то или иное вещество, или можно этого не делать. Обнаружилось, что дендритные клетки воспринимают сигналы от системы врожденного иммунитета, и это управляет их способностью активировать T-клетки. Это позволяет нашему иммунитету прицельно бороться с патогенными микроорганизмами, «не обращая внимания» на молекулы нашего собственного тела.

Фундаментальные науки - медицине

Достижения нобелевских лауреатов 2011 года пролили свет на подробности работы систем врожденного и приобретенного иммунитета. Это знание легло в основу создания новых стратегий лечения многих болезней, - например, новых вакцин против инфекций и попыток «натравить» собственную иммунную систему на раковые опухоли. В дополнение к этому, стало понятно, почему организм иногда начинает атаковать свои собственные ткани, что приводит к воспалительным и аутоиммунным заболеваниям.

Горькая ирония

Как известно, Нобелевская премия не вручается посмертно. Однако этот год стал исключением: 30 сентября после продолжительной борьбы с раковой опухолью скончался Ральф Стайнман, - буквально за несколько дней до объявления лауреатов премии. Нобелевский комитет не знал об этом, и обнародовал свое решение 3 октября. Несмотря на этот печальный казус, решение менять не будут. Работы Стайнмана легли в основу терапии дендритными клетками - перспективного способа лечения воспалительных и онкологических заболеваний. К сожалению, самому ему оказалось суждено стать жертвой такого заболевания .

И снова мимо!..

Кандидат химических наук Ольга Белоконева.

В нынешнем году Нобелевская премия по физиологии и медицине присуждена Брюсу Бойтлеру и Жюлю Хоффманну за открытие механизмов активации врождённого иммунитета, и Ральфу Штайнману за открытие дендритных клеток и их роли в активации адаптивного иммунитета. Эти исследования называют революционными, поскольку открытие врождённого иммунитета в корне изменило представление о функционировании иммунной системы.

Брюс Бойтлер, Исследовательский институт Скриппса (США). Фото: www.nobelprize.org.

Жюль Хоффманн, Институт молекулярной и клеточной биологии, CNRS (Франция). Фото: www.nobelprize.org.

Ральф Штайнман, Рокфеллеровский университет (США). Фото: www.nobelprize.org.

Дендритные клетки как бы показывают T-клеткам их «врагов».

В природе существуют две линии защиты, два вида иммунитета. Первая и самая древняя - система врождённого иммунитета, которая нацелена на разрушение клеточной мембраны чужеродной клетки. Она присуща всем живым существам - от дрозофилы до человека. Если всё же какой-либо белковой молекуле-чужаку удалось прорваться сквозь «первую линию обороны», с ней расправляется «вторая линия» - адаптивный, или приобретённый, иммунитет.

Адаптивный иммунитет - это высшая форма защиты, которая присуща только позвоночным. Механизм приобретённого иммунитета очень тонко настроен и специфичен. Вкратце: при попадании в организм чужеродной белковой молекулы белые кровяные клетки (лейкоциты) начинают производить антитела - на каждый белок (антиген) вырабатывается своё определённое антитело. Сначала активируются так называемые T-клетки (T-лимфоциты), которые начинают производить активные вещества цитокины, запускающие синтез антител B-клетками (B-лимфоциты). Сила или слабость иммунной системы обычно оценивается по количеству именно B- и T-клеток, настолько они важны для защиты организма. Взаимодействие антиген - антитело очень сильное и очень специфическое. Когда антитела «садятся» на белки-антигены, находящиеся на поверхности вируса или бактерии, развитие инфекции в организме блокируется.

Процесс выработки антител запускается не сразу, у него есть определённый инкубационный период, зависящий от типа патогена. Зато, если уж процесс активации пошёл, как только та же самая инфекция попытается проникнуть в организм ещё раз, B-клетки моментально отреагируют выработкой антител, и инфекция будет уничтожена немедленно, не причинив никакого вреда. Именно поэтому на некоторые виды инфекций у человека вырабатывается иммунитет на всю оставшуюся жизнь.

А вот система врождённого иммунитета неспецифична и не обладает «долгосрочной памятью», поскольку реагирует на некие молекулярные структуры, присущие всем патогенным микроорганизмам. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (pathogen-associated molecular patterns - PAMP). Такими PAMP служат молекулы, входящие в состав клеточной мембраны бактерий. Несмотря на химические различия, все эти структуры обладают следующими свойствами: они синтезируются только микроорганизмами (в клетках животных их нет, поэтому распознавание PAMP расценивается иммунной системой как сигнал к началу борьбы с чужаком); они характерны для целого ряда патогенов, а не только для одного; эти структуры являются важными для жизнедеятельности бактерии, поэтому в процессе эволюции они меняются очень медленно (иначе иммунная система просто не успевала бы настраивать распознавание). Если бактерии удаётся прорвать «первую линию обороны» и избежать уничтожения макрофагами или гранулоцитами, то в борьбу должна включиться система приобретённого иммунитета.

Каким образом система врождённого иммунитета подаёт знак системе приобретённого иммунитета на выработку специфических антител? Вот за решение этого ключевого вопроса иммунологии и присуждена Нобелевская премия 2011 года.

В 1973 году Ральф Штайнман открыл новый вид клеток, которые назвал дендритными, поскольку внешне они напоминали дендриты нейронов. Клетки обнаружились во всех тканях организма, которые соприкасались с внешней средой: в коже, лёгких, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Сначала исследователь предположил (в ту пору это вызвало скептицизм многих учёных), а затем и доказал, что дендритные клетки служат посредниками между врождённым и приобретённым иммунитетом. То есть «первая линия обороны» подаёт через них сигнал, который активирует T-клетки и запускает каскад выработки антител B-клетками.

Как оказалось позже, дендритные клетки (так же как и макрофаги и эпителиальные клетки) имеют на клеточной поверхности специальные белковые комплексы - рецепторы. Гены, кодирующие эти рецепторы, аналогичны Toll-генам плодовой мушки дрозофилы (от нем. toll - сногсшибательный, безумный), играющим ключевую роль в эмбриогенезе. В 1996 году Жюль Хоффманн обнаружил, что у мушек с «выключенным» Toll-геном полностью отсутствовал иммунитет и они погибали от любой грибковой инфекции. Хоффманн предположил, что ген Toll важен не только для развития эмбриона, он ещё играет ключевую роль в иммунной системе. Как оказалось, этот ген кодирует специальные рецепторы, распознающие молекулы в структуре мембран бактериальных патогенов (PAMP), посылая биохимический сигнал на устранение «чужака». Их назвали «Toll-подобные рецепторы» (англ. Toll-like).

При взаимодействии РАМР с Toll-подобным рецептором на поверхности дендритной клетки появляются белки-антигены, которые и запускают адаптивный иммунный ответ T-клеток. У человека обнаружен десяток таких Toll-подобных рецепторов. Некоторые из них находятся на поверхности клеток, другие «плавают» в клеточной цитоплазме. Конечным результатом взаимодействия PAMP с этими рецепторами является активация T-клеток. На клеточном уровне происходит активация фагоцитов: они начинают продуцировать активные формы кислорода, а следовательно, более интенсивно переваривать «обрывки» клеточных стенок чужеродных бактерий.

В 1998 году Брюс Бойтлер изучал рецепторы бактериальных липополисахаридов (LPS) - молекул, в которых липид и сахар «сшиты» между собой. LPS - очень активные в иммунологическом отношении молекулы, они не просто стимулируют, а «суперстимулируют» иммунитет, в определённых условиях вызывая септический шок. Бойтлер пытался найти ген, отвечающий за эффекты LPS, и обнаружил, что мыши, нечувствительные к LPS, имеют мутацию в гене, очень похожем на Toll-ген мушки-дрозофилы. Toll-подобный рецептор случайно оказался тем самым неуловимым LPS-рецептором, то есть LPS взаимодействует с Toll-подобным рецептором, приводя к активации воспалительных процессов, вплоть до септического шока. Так выяснилось, что у мушек и мышей есть один и тот же механизм защиты от инфекции. «Зловредными» компонентами мембраны клеточных бактерий, которые и вызывали реакцию врождённого иммунитета, оказались липополисахариды - компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий.

Открытие врождённого иммунитета привело к появлению новых подходов в профилактике и лечении заболеваний, в разработке новых вакцин и противоопухолевых препаратов.

Медицина и общество Статьи

Нобелевская премия по физиологии и медицине 2011 года

В этом году лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине стали сразу трое учёных: Брюс Бетлер (Bruce Beutler), Жюль Хоффманн (Jules Hoffmann) и Ральф Cтейнман (Ralph Steinman). Всем им премия была присуждена за исследования систем врожденного и приобретенного иммунитета, благодаря которым живые организмы могут бороться за свое место под солнцем в мире, полном опасных бактерий, вирусов и других патогенов. Планировалось, что половину денежной награды общим размером в 10 млн. шведских крон (1,4 млн. долларов США) разделят между собой Брюс Бётлер и Жюль Хоффманн, а вторую половину (5 млн. шведских крон) торжественно вручат Ральфу Стейнману за его вклад в изучение дендритных клеток и их роли в регуляции адаптивного иммунного ответа. Однако, к сожалению, 30 сентября была обнародована новость о кончине 68-летнего учёного от рака поджелудочной железы. Исследователь не дожил до радостной новости всего нескольких дней. Ральф Стейнман родился в Монреале (Канада) в 1943 году, здесь же активно изучал биологию и химию. С 1988 года он являлся профессором иммунологии в Университете Рокфеллера в Нью-Йорке (США), а также директором Центра иммунологии и иммунных болезней этого учебного заведения. Согласно правилам, Нобелевская премия не присуждается посмертно, но в этот раз для Стеймана было сделано исключение, и он сохранил за собой звание лауреата.

Жителям России особенно приятно будет узнать (а тем, кто уже знает - вспомнить), что первая Нобелевская премия в области физиологии и медицины за исследования иммунитета была присуждена русско-французскому биологу Илье Ильичу Мечникову в 1908 году. Он лично настоял на том, чтобы награда была отнесена в копилку российских, а не французских достижений. Но, к величайшему сожалению, повторить успеха Мечникова нашим учёным-медикам с тех пор ни разу не удалось, Нобелевская премия по физиологии в России всего одна. В 1882 году Илья Ильич обнаружил явление фагоцитоза и разработал на основе его изучения сравнительную патологию воспаления, а в дальнейшем и фагоцитарную теорию иммунитета, за что и был премирован совместно с Паулем Эрлихом.

Фагоцитоз - процесс, при котором специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма (фагоциты) захватывают и переваривают возбудителей инфекционных заболеваний, а также отмершие клетки. По сути, фагоциты - клетки, которые защищают организм от бактерий и вирусов.

Брюс Бетлер и Жюль Хоффманн удостоились награды за исследования врождённого иммунитета. Он представляет собой самую древнюю форму иммунитета: защитную реакцию организма на внешнее вторжение по типовым антигенам, то есть веществам, характерным для опасных организмов. Врождённая защита присутствует у всех животных и растений, а у некоторых групп организмов (например, насекомых) является основной. На её вооружении есть клеточный компонент (фагоциты, гранулоциты) и гуморальный (лизоцим, интерфероны, система комплемента, медиаторы воспаления). Полем битвы между патогенами и защитниками организма становятся очаги воспаления. Бетлер и Хоффманн исследовали, как включается эта система и как она после этого функционирует. Учёные, в частности, доказали, что опасные для организма бактерии распознаются иммунной системой благодаря находящимся на поверхности бактериальных клеток сложным молекулам - липополисахаридам.

К сожалению, врождённый иммунитет не всегда оказывается на высоте, в результате чего к «битве» присоединяется приобретённый. Эту форму защиты изучал Ральф Стейман . Она более поздняя и сложная в эволюционном отношении. Еще в 1973 году ученый обнаружил новый тип клеток иммунной системы - так называемые дендритные клетки. Долгие годы специалист изучал их свойства и особенности работы и, в итоге, доказал, что дендритные клетки активируют Т-лимфоциты. Функцией последних является определение вторгшихся в организм опасных агентов. Задача усложняется тем, что на каждого такого агента у нашего организма припасён специфический ответ. Но как определить, какой именно «враг» вторгся на нашу территорию? Вот тут-то на помощь и приходят дендроциты (клетки Лангерганса), которые занимаются анализом и передачей информации. Они захватывают из окружающей среды фрагменты бактерий и, впоследствии, выносят их на свою поверхность для того, чтобы лимфоциты смогли «проанализировать» материал и «принять решение» о дальнейших действиях.

Работы Хоффмана, Бётлера и Стейнмана в совокупности с исследованиями других ученых позволили ещё лучше понять, каковы механизмы работы иммунной системы. Новые знания, как ожидается, помогут разработать более эффективные стратегии вакцинации, дадут возможность изучить природу аутоиммунных заболеваний и научиться активировать дендритные клетки в целях борьбы с раком.

Фото с сайта Нобелевской премии (www.nobelprize.org)