Гетероциклические углеводороды. Физические свойства гетероциклов. Превращения по атому азота
Лекция № 15
соединения
План
- Классификация.
одним гетероатомом.
одним гетероатомами.
атомами азота.
Лекция № 15
Биологически активные гетероциклические
соединения
План
- Классификация.
- Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с
одним гетероатомом. - Шестичленные азотсодержащие гетероциклы с
одним гетероатомами. - Пяти- и шестичленные гетероциклы с двумя
атомами азота.
Гетероциклическими
называют соединения, молекулы
которых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или несколько
гетероатомов. Гетероциклы – самый многочисленный класс органических соединений,
включающий около 2/3 всех известных природных и синтетических органических
веществ. К гетероциклам относятся многие алкалоиды, витамины, природные
пигменты. Они являются структурными фрагментами молекул нуклеиновых кислот и
белков. Более 60% наиболее известных и широко употребляемых лекарственных
препаратов являются гетероциклическими соединениями.
1. Классификация
Гетероциклы классифицируют по следующим основным признакам:
- по природе и числу гетероатомов;
- по размеру цикла;
- по степени ненасыщенности.
Наибольшее распространение в
природе имеют пяти- и шестичленные гетероциклы, содержащие в качестве
гетероатомов азот, а также кислород и серу.
По степени ненасыщенности различают насыщенные, ненасыщенные и ароматические
гетероциклы. Гетероциклы неароматического характера по своим свойствам сходны с
соответствующими ациклическими соединениями (аминами, амидами, простыми и
сложными эфирами и т.д.). 5- и 6-членные гетероциклы, замкнутая сопряженная
система которых включает (4n + 2) электрона, обладают ароматическим характером
(см. лек. №2). Такие соединения по свойствам родственны бензолу и относятся к
ароматическим гетероциклическим соединениям. Для них, как и для бензоидных
систем, наиболее характерны реакции замещения. При этом гетероатом выполняет
роль “внутренней” функции, определяющей скорость и направление реакций
замещения.
Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в
природе. Далее будут рассмотрены азотсодержащие ароматические гетероциклы.
2. Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с одним
гетероатомом
Пиррол
Пиррол – 5-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.
Ароматическая система пиррола включает 6
p
-электронов:
четыре
p
-электрона от двойных связей и два – от гетероатома.
Атом азота с неподеленной парой электронов
действует как донор, повышая электронную плотность на атомах углерода цикла.
Поэтому пиррол относят к
p
-избыточным
гетероциклам.
Химические свойства
Химические свойства пиррола определяются наличием ароматической системы и
полярной связи N-H.
Кислотно-основные свойства
Неподеленная пара электронов азота является частью ароматического секстета
электронов, поэтому пиррол практически лишен основных свойств (). Сила пиррола как основания не может
быть точно определена, так как он является ацидофобным соединением и
полимеризуется под действием кислот.
В то же время, наличие полярной связи N-H
обуславливает слабые кислотные свойства пиррола (pK
a =16,5).
Реакции электрофильного
замещения
Пиррол, как
p
-избыточный гетероцикл, легко вступает в реакции электрофильного замещения.
Активность пиррола по отношению к электрофилам выше, чем у бензола, и близка к
активности анилина и фенола. Электрофильное замещение направляется
преимущественно в положение 2. Из-за ацидофобности пиррола
S
E -реакции проводятся в
отсутствии кислот.
пиррола.
Тетрапиррольные соединения содержат ароматический макроцикл порфин , включающий четыре пиррольных кольца.
Замещенные порфины называют порфиринами
. В виде комплексов с
металлами порфирины и частично гидрированные порфирины входят в состав важных
природных соединений – гема
(простетической группы гемоглобина –
содержащегося в эритроцитах основного белка дыхательного цикла, переносчика
кислорода от органов дыхания к тканям), зеленого пигмента растений хлорофилла, витамина В
12 .
Индол
Индол – ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее
конденсированные бензольный и пиррольный циклы.
Химические свойства
Химические свойства индола аналогичны свойствам пиррола. Он практически не
обладает основными свойствами, ацидофобен, является слабой NH-кислотой.
Активно вступает в реакции электрофильного замещения, при этом заместитель
вступает в положение 3 пиррольного кольца.
Биологически активные производные
индола.
Триптофан
– незаменимая (не
синтезируется в организме человека) аминокислота, входящая в состав животных и
растительных белков.
Серотонин
–
биогенный амин,
продукт метаболизма триптофана. Обладает высокой биологической активностью,
является нейромедиатором головного мозга.
Триптамин –
токсичный биогенный
амин, продукт декарбоксилирования триптофана.
Индольные алкалоиды.
Алкалоиды –
гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения,
обладающие ярко выраженным физиологическим действием. Индольное кольцо входит
в состав многих алкалоидов – резерпина (содержится в растениях рода
раувольфия; используется как успокаивающее и понижающее кровяное давление
средство), стрихнина (содержится в семенах растения чилибухи; используется как
тонизирующее средство), лизергиновой кислоты (алкалоид спорыньи; диэтиламид
лизергиновой кислоты — ЛСД — сильное галлюциногенное средство).
3. Шестичленные азотсодержащие гетероциклы с одним
гетероатомами.
Пиридин
Пиридин – 6-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.
Ароматическая система пиридина включает 6
p
-электронов и
подобна ароматической системе бензола: каждый атом цикла подает в ароматический
секстет один р-электрон. Неподеленная пара электронов азота в силу своей
пространственной ориентации в сопряжении не участвует
Атом азота действует как акцептор, понижая
электронную плотность на атомах углерода цикла. Поэтому пиридин относят к
p
-дефицитным
гетероциклам.
Химические свойства
Химические свойства пиридина определяются наличием ароматической системы и
основного атома азота.
Основные и нуклеофильные свойства.
Пиридин проявляет слабые основные свойства (=5,23) за счет неподеленной пары электронов
азота и с кислотами образует соли пиридиния.
Атом азота пиридина проявляет также
нуклеофильные свойства и алкилируется алкилгалогенидами с образованием солей
алкилпиридиния.
Соли алкилпиридиния легко взаимодействуют с
нуклеофильными реагентами, в том числе с комплексными гидридами металлов
(NaBH
4 ), с образованием продуктов
присоединения. Подобные процессы лежат в основе механизма действия кофермента
НАД
+ (см. лек. № 19).
Реакции электрофильного замещения
Реакции электрофильного замещения для пиридина
идут с большим трудом, что обусловлено
p
-дефицитностью ядра и способностью атома азота
образовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса, что еще
больше уменьшает нуклеофильность ядра. По способности к электрофильному
замещению пиридин напоминает нитробензол. Атака электрофилами идет по положению
3.
Реакции нуклеофильного замещения
Наиболее характерными для пиридина являются реакции нуклеофильного замещения,
которые идут по положениям 2 и 4. Примерами таких реакций является
взаимодействие пиридина с амидом натрия (реакция Чичибабаина) и со щелочами.
Окисление и восстановление
Цикл пиридина устойчив к действию окислителей. Алкилпиридины окисляются с
образованием пиридинкарбоновых кислот.
Пиридин гидрируется в жестких условиях с
образованием насыщенного гетероцикла – пиперидина.
Соли алкилпиридиния легко восстанавливаются
комплесными гидридами металлов (см. выше).
Биологически активные производные
пиридина.
Никотиновая кислота
(см. выше) и
ее амид — никотинамид
— две формы витамина РР. Никотинамид является
составной частью ферментативных систем, ответственных за
окислительно-восстановительные процессы в организме. Диэтиламид никотиновой
кислоты – кордиамин
– эффективный стимулятор центральной нервной
системы.
Пиридоксин и пиридоксаль –
различные
формы витамина В
6 ,
предшественники кофермента пиридоксальфосфата
, участвующего в процессах
синтеза аминокислот из кетокислот путем трансаминирования (см. лек. №16).
Никотинамиадениндинуклеотид
–
кофермент, участвующий в процессах окисления и восстановления, связанных с
переносом гидрид-аниона (см. лек. №19).
Пиридиновые алкалоиды. Я
дро пиридина и пиперидина входит в состав
многих алкалоидов – никотина и анабазина (алкалоиды, содержащиеся в листьях
табака; чрезвычайно токсичны, используются как инсектициды), атропина
(содержится в растениях семейства пасленовых; высокотоксичен; применяется в
медицине как средство, вызывающие расширение зрачка), кокаина (содержится в
листьях коки; стимулирует и возбуждает нервную систему, известен как одно из
первых местноанестезирующих и наркотических средств).
Хинолин и
изохинолин
Хинолин и изохинолин – ароматические гетероциклические соединения, содержащие
конденсированные бензольный и пиридиниевый циклы.
Химические свойства
Химические свойства хинолина и изохинолина аналогичны свойствам пиридина. Они
обладают основными и нуклеофильными свойствами и образуют соли при
протонировании сильными кислотами и при алкилировании алкилгалогенидами. Реакции
электрофильного замещения протекают по наименее электронодефицитному бензольному
кольцу и направляются в хинолине в положения 6 и 8. Нуклеофильные реагенты
атакуют пиридиниевый цикл хинолина в положение 2.
При каталитическом гидрировании хинолина в
первую очередь затрагивается пиридиниевый цикл. При окислении разрушается
бензольный цикл и образуется 2,3- пиридиндикарбоновая кислота.
Биологически активные производные хинолина
и изохинолина.
8-Гидроксихинолин
и его производные – 8-гидрокси-5-нитрохинолин
(5-НОК)
и 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин (энтеросептол
) – обладают
сильным бактерицидным действием и используются как противовоспалительные и
антисептические средства.
Действие этих препаратов основано на образование
прочных хелатных комплексов с ионами металлов. Таким образом происходит
связывание микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности бактерий.
Хинин
—
алкалоид коры хинного
дерева, эффективное противомалярийное средство.
Алкалоиды опия: морфин —
сильнейшее болеутоляющее средство,
наркотик; папаверин —
спазмолитическе и сосудорасширяющее средство.
4. Пяти- и шестичленные гетероциклы с
двумя атомами азота.
Имидазол.
Пиразол.
Имидазол и пиразол – 5-членные ароматические гетероциклы, содержащие два
атома азота.
Ароматические системы имидазола и пиразола
включают по 6
p
-электронов. При этом один из атомов азота цикла подает в ароматическую
систему один р-электрон (пиридиниевый
атом азота), другой атом азота –
неподеленную пару электронов (пиррольный
атом азота).
Имидазол и пиразол содержат в молекуле
кислотный центр (связь N-H) и основный центр (пиридиниевый атом азота) и
являются амфотерными соединениями. При этом основные свойства преобладают над
кислотными.
В результате присутствия в молекуле
одновременно кислотного и основного центров имидазол и пиразол ассоциированы
за счет образования межмолекулярных водородных связей.
Следствием такой ассоциации являются высокие
температуры кипения и быстрый водородный межмолекулярный обмен между
пиррольным и пиридиниевым атомами азота, который в случае замещенных
гетероциклов приводит к существованию таутомеров.
Таутомерные формы быстро превращаются друг в
друга и не могут быть выделены в индивидуальном состоянии.
Особый вид таутомерии характерен для
5-гидроксипиразолов (пиразолонов-5). В растворе они существуют в виде
равновесной смеси гидроки-(I) и оксо-(II,III) таутомерных форм.
В кристаллическом состоянии наиболее устойчива
форма II.
Биологически активные производные
имидазола и пиразола.
Гистидин
—
a
-аминокислота, входящая в
состав многих белков, в том числе гемоглобина; в составе ферментов
осуществляет кислотный и основной катализ за счет амфотерных свойств
имидазольного цикла.
Гистамин –
биогенный амин,
продукт декарбоксилирования гистидина; обеспечивает аллергические реакции
организма.
Производные пиразолона-5 — антипирин,
амидопирин, анальгин
– ненаркотические анальгетики, жаропонижающие и
противовоспалительные средства.
Пиримидин
Пиримидин – 6-членный ароматический гетероцикл с двумя атомами азота.
Ароматическая система пиримидина включает 6
p
-электронов и
подобна ароматической системе пиридина: каждый атом цикла, в том числе и оба
атома азота, подают в ароматический секстет один р-электрон.
Химические свойства пиримидина подобны
свойствам пиридина. Пиримидин является более слабым основанием, чем пиридин,
за счет электроноакцепторного влияния второго атома азота (=1,3). Снижение, по сравнению с
пиридином, электронной плотности на атомах углерода кольца приводит к
инертности пиримидина по отношению к электрофильным реагентам и окислителям.
Реакции нуклеофильного замещении и восстановления в ядре пиримидина, напротив,
протекают легче, чем в пиридине.
Биологически активные производные
пиримидина.
аминопроизводные пиримидина.
Урацил, тимин и цитозин
–
нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов,
нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы
между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и
азотом кольца.
Наиболее стабильными являются оксо-форма для
цитозина и диоксо-формы для урацила и тимина.
Оксо-формы нуклеиновых оснований образуют
прочные межмолекулярные водородные связи.
Ассоциация такого типа играет важную роль в
формировании структуры ДНК.
Барбитуровая кислота
и ее производные – барбитураты
(веронал, люминал) – снотворные и противосудорожные
средства.
Тиамин
(витамин
В
1 ) содержит два гетероцикла –
пиримидин и тиазол.
Тиамин является предшественником кофермента
кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании a
-кетокислот и синтезе
кофермента А.
Пурин
Пурин – ароматическое гетероциклическое соединение,
содержащее конденсированные пиримидиновый и имидазольный циклы.
Пурин, подобно имидазолу, существует в виде двух
таутомерных форм. Более стабильной является форма с атомом водорода в положении
7
.
Пурин является амфотерным соединением и образует
соли с сильными кислотами (по атому азота имидазольного цикла) и щелочными
металлами (по NH-группе). При действии алкилирующих реагентов (метилиодид,
диметилсульфат) дает 9-N-алкилпроизводные. Реакции замещения у атомов углерода
ароматического кольца характерны только для замещенных пуринов.
Биологически активные производные
пурина.
Важную биологическую роль играют гидрокси- и
аминопроизводные пурина.
Аденин и гуанин —
нуклеиновые основания;
входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, в том числе нуклеотидных коферментов,
нуклеиновых кислот.
Для аденина известны две таутомерные формы,
являющиеся результатом миграции протона между атомами азота имидазольного цикла.
У гуанина, кроме того, существуют таутомерные гидрокси- и оксоформы.
Стабильными таутомерными формами гуанина
являются оксо-формы.
Гидроксипурины – гипоксантин, ксантин,
мочевая кислота
– продукты метаболизма пуриновых оснований.
Для них, как и для гуанина, характерны
таутомерные превращения между гидрокси- и оксо-формами. Наиболее стабильными
являются оксо-формы.
Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма
пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой. Соли мочевой кислоты – ураты
– откладываются в суставах при подагре, а также в виде почечных
камней.
In vitro аденин и гуанин могут быть превращены
соответственно в гипоксантин и ксантин дезаминированием под действием азотистой
кислоты.
Такие превращения пуриновых оснований в составе
нуклеиновых кислот приводят к мутациям.
Пуриновые алкалоиды – кофеин, теофиллин,
теобромин
– метилированные по азоту производные ксантина; содержатся в чае,
кофе, какао-бобах.
Кофеин – эффективное средство, возбуждающее
центральную нервную систему и стимулирующее работу сердца. Теофиллин и теобромин
менее эффективны, однако обладают сильными мочегонными свойствами.
Гетероциклические соединения
Гетероциклическими называются соединения, имеющие в своем составе кольца (циклы), в образовании которых, кроме атомов углерода, принимают участие и атомы других элементов.
Атомы других элементов, помимо атомов углерода, входящие в состав гетероциклов, называются гетероатомами. Наиболее часто встречаются в составе гетероциклов гетероатомы азота (N), кислорода (O) и серы (S).
Классификация гетероциклов
1. по общему числу атомов в цикле: трех-, четырех-, пяти-, шестичленные циклы и др.
2. по природе гетероатома: кислородо-, азото-, серо-, фосфорсодержащие
3. По числу гетероатомов:1,2 и более в цикле
4. По степени насыщенности циклов
5. По количеству циклов
Наибольшее значение имеют пяти и шестичленные гетероциклы, содержащие азот, кислород и серу. Эти циклы образуются наиболее легко и отличаются большой прочностью. Это обусловлено тем, что валентные углы приведенных гетероатомов незначительно отличаются от валентного угла углерода. По степени насыщенности гетероциклические соединения могут быть насыщенными, ненасыщенными и ароматическими. Особо следует выделить гетероциклические соединения, которые по своим свойствам отличаются от всех остальных циклических и ациклических соединений, напоминая своей устойчивостью и реакциями скорее бензол и его производные. Это гетероциклические соединения ароматического характера.
Гетероциклические соединения имеют огромное значение. Многие из них являются основой важных лекарственных препаратов, участвуют в построении некоторых аминокислот, входящих в состав белков. Гетероциклы являются структурными компонентами нуклеиновых кислот, лежат в основе природных окрашенных веществ таких, как хлорофилл, гемоглобин.
Гетероциклические соединения ароматического характера
В гетероциклических соединениях ароматического характера встречаются только следующие гетероатомы: азот, кислород и сера. Они являются единственными элементами, кроме углерода, которые могут образовывать π-связи и, следовательно, участвовать в построении ароматических ядер.
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом
Важнейшими пятичленными гетероциклами с одним гетероатомом являются:
Индол (бензпиррол) является примером конденсированного гетероциклического соединения, в состав которого входят бензольное и пиррольное ядра, имеющие общее сочленение.
Производные пиррола широко распространены в природе. Сам же пиррол встречается редко. Он входит в состав каменноугольной смолы и костяного масла. Целый ряд производных пиррола и индола был получен искусственно и занял важное место в промышленном органическом синтезе: красители, лекарственные препараты, пластики. Индол является структурным компонентом незаменимой аминокислоты триптофан.
Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомами
Важнейшим шестичленным гетероциклом с одним гетероатомом азота является пиридин. Наряду с пиридином большое значение имеют конденсированные системы, в которых ядро пиридина сочетается с одним и двумя ядрами бензола. Например, хинолин.
Пятичленные и шестичленные гетероциклы с двумя гетероатомами
В азотосодержащих гетероциклах два атома азота могут быть расположены в непосредственном соседстве и могут быть разделены одной или двумя группами CH (1,2-, 1,3- и 1,4- расположение).
Пурин – сложная гетероциклическая система, состоящая из двух конденсированных гетероциклов: пиримидина и имидазола.
Критерии ароматичности
1. Плоская циклическая система
2. Замкнутая, сопряженная система, охватывающая все атомы цикла
3. Число электронов, участвующих в сопряжении равно 4n+2, где n=0,1,2,3,… (n- количество циклов)
В гетероциклических соединениях с одним циклом, в сопряжении участвуют 6 электронов
Строение бензола по схеме
Пиридин. Как и в случае бензола, ароматический характер пиридина обусловлен сопряжением шести p-электронов (ароматический секстет) по одному от каждого атома цикла. Атом азота (пиридиновый) связан с двумя соседними атомами углерода sp 2 -гибридизованными орбиталями аналогично атомам углерода в бензоле. Межатомные расстояния C-C в пиридине равны между собой и практически равны расстояниям C-C в бензольном ядре; расстояния C-N значительно меньше тех же расстояний в несопряженных молекулах. Неподеленная электронная пара на sp 2 -АО азота не участвует в сопряжении. Именно она и обуславливает основные свойства пиридина.Пиррол. Ароматический секстет пиррола образуется сочетанием четырех p-элетронов углерода и двух неподеленных электронов азота на p z -АО с образованием единой π-электронной системы. Атом азота в этом случае называется пиррольным.
Наличие гетероатома приводит к неравномерному распределению электронной плотности. Влияние гетероатома меняется в зависимости от того, один или два p-электрона вносит он в ароматический секстет. Распределение электронной плотности, длины связей и валентные углы в молекулах пиридина и пиррола приведены на рисунке. Так как электроотрицательность азота больше, чем углерода, то в пиридине электронная плотность увеличена у атома азота и понижена у остальных атомов цикла, главным образом у атомов в положениях 2,4 и 6.
Вследствие участия пары неподеленных электронов атома азота пиррола в ароматическом сопряжении гетероатом становится более бедным электронами. CH- группы, находящиеся по соседству с гетероатомом (α-положения), будут значительно богаче электронами и, следовательно, более реакционноспособными в реакциях электрофильного замещения, чем более удаленные CH-группы (β-положения)
Пиримидин содержит два пиридиновых атома азота, а имидазол и пурин – пиррольный и пиридиновый атомы азота. Это определяет кислотно-основные свойства данных соединений.
Пиррол. Бесцветная жидкость, слабо растворима в воде, на воздухе быстро окисляется и темнеет. Получение:
1. Фуран, тиофен и пиррол могут превращаться в друг друга при нагревании до 400-450 в присутствии катализатора Al 2 O 3 (цикл Юрьева)
2. Пиррол образуется при пропускании смеси C 2 H 2 и NH 3 через нагретый katFe 2 O 3
Химические свойства
1. Пиррол проявляет слабокислотные свойства, реагируя со щелочными Me или с очень сильными основаниями при t.
2. Легче чем бензол вступает в реакции замещения. Распределение электронной плотности, обусловленное наличием гетероатома таково, что наиболее реакционноспособными являются альфа-положения по отношению к атому азота.
3. При восстановлении в мягких условиях (Zn+HCl) пиррол превращается в пирролин. Энергичное восстановление (например, гидрирование в присутствии никеля при 200) приводит к образованию тетрагидропиррола (пирролидина).
Основные свойства пиррола практически не проявляются из-за участия неподеленной электронной пары в системе кольцевого сопряжения (пиррольный азот). В ряду пиррол – пирролин – пирролидин, основность растет.
Ядро пиррола и некотрые его производные входят в состав важнейших биологических и биохимических структур. Например. пиррольные циклы входят в состав порфина и гемма. При их разрушении в организме образуются «линейные» тетрапирролы, называемые желчными пигментами (биливердин, билирубин, стеркобилин и т.д.). По соотношению пигментов определяются вид желтухи и причины, вызывающие заболевание (механическая желтуха, вирусный гепатит и т.д.)
Пиридин. Бесцветная жидкость с характерным неприятным запахом, с водой смешивается в любых соотношениях. Получение:
1. Выделение из каменноугольной смолы
2. Синтез из синильной кислоты и ацетилена
Химические свойства
1. Пиридин обладает основными свойствами, т.к. содержит ПИРИДИНОВЫЙ атом азота, в известной степени аналогичный атому азота аминов (электронная пара не участвует в образовании ароматического секстета):
2. Водные раствора пиридина окрашивают лакмус в синий цвет, при действии минеральных кислот образуются кристаллические пиридиниевые соли
3. Пиридин и его гомологи присоединяют галоген алкилы, давая соли пиридиния
4. Пиридин труднее бензола вступает в реакции замещения из-за большей чем у углерода, электроотрицательности атома азота. При этом замещение идет приемущественно по β-положения
5. При каталитическом восстановлении пиридин переходит в пиперидин
6. Пиридин устойчив к действию окислителей. Его гомологи окисляются с образованием гетероциклических карбоновых кислот
7. Горение пиридина
Пиридин и его производные основа многих лекарственных средств. Например – никотиновая кислота и ее амид являются витаминами группы PP.
Нуклеиновые основания
Из ранее изложенного следует, что соединения, содержащие пиридиновый атом азота, обладают основными свойствами (азотистые основания). Производные пиримидина и пурина, входящие в состав нуклеиновых кислот. получили название «нуклеиновые основания».
К гетероциклическим относятся органические соединения, содержащие в своих молекулах циклы, в которых кроме углерода есть атомы других элементов (гетероатомы: O, N, S).
Гетероциклические соединения классифицируются:
а) по числу атомов в цикле (от трехчленного до макроциклического);
б) по количеству и виду гетероатомов (–O, –N, –S);
в) по степени ненасыщенности гетероцикла (насыщенные и ненасыщенные).
Особый интерес представляют ненасыщенные гетероциклические соединения, которые удовлетворяют условиям ароматичности: по количеству π-электронов соответствуют правилу Хюккеля; имеют плоское строение и замкнутую систему π-электронов.
При наименовании гетероциклов широко используются тривиальные названия:
Нумерация в гетероциклах фиксирована и в большинстве случаев зависит от старшинства заместителей. В отдельную группу выделяют гетероциклические соединения с конденсированными ядрами:
Гетероциклические соединения играют большую роль в жизнедеятельности организмов и имеют важное физиологическое значение (ДНК, РНК, хлорофилл, алкалоиды, ряд витаминов, антибиотиков).
ПЯТИЧЛЕННЫЕ СИСТЕМЫ С ОДНИМ ГЕТЕРОАТОМОМ
Наиболее важными представителями являются фуран, тиофен, пиррол. Все они являются ароматическими соединениями: удовлетворяют правилу Хюккеля, 4 электрона атома углерода цикла находятся в π-сопряжении с неподеленной парой электронов гетероатома, сам цикл имеет плоское строение. Поэтому как для бензола, их формулы могут быть изображены следующим образом:
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
1. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений (дикетонов, дикарбоновых кислот или кетокислот). При их нагревании с дегидратирующим агентом (CaCl 2 , H 2 SO 4 , P 2 O 5) образуются производные фурана; при проведении дегидратации в среде NH 3 – пиррола; в присутствии P 2 S 5 – тиофена:
2. Выделение из природных источников. Тиофен и пиррол содержатся в каменноугольной смоле, фуран – из пентозансодержащего сырья (шелуха семян подсолнечника, кукурузные кочерыжки) через стадию получения фурфурола.
3. Взаимопревращения фурана, тиофена, пиррола (реакция Юрьева) происходят при t=450 o C над Al 2 O 3:
4. Взаимодействие ацетилена с сероводородом или аммиаком. При пропускании смеси H 2 S над Al 2 O 3 образуется тиофен
а смеси с NH 3 – пиррол
Физические свойства
Все три вещества – бесцветные жидкости, практически нерастворимые в воде.
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Так как данные соединения обладают ароматическим характером, для них характерны реакции электрофильного замещения (нитрование, сульфирование, галогенирование, ацилирование), протекающие в положение 2 (α-положение) в очень мягких условиях.
Фуран, тиофен и пиррол являются слабыми основаниями. Продукты протонирования фурана и пиррола минеральными кислотами:
неустойчивы, получающийся катион быстро теряет ароматичность, приобретает свойства сопряженного диена и легко полимеризуется. Это явление называется ацидофобностью (“боязнь кислоты”).
Тиофен не ацидофобен (из-за равенства электроотрицательностей атомов S и С цикла). Пиррол способен проявлять кислотные свойства по связи N–H и замещать атом водорода на атом Na или К при взаимодействии с металлами или концентрированной щелочью КОН:
1. Галогенирование . Проводится комплексом Br 2 с диоксаном, Br 2 при низкой температуре (бромирование) или Cl 2 при пониженной температуре, SO 2 Cl 2 (хлорирование):
2. Сульфирование . Проводится пиридинсульфотриоксидом C 5 H 5 N·SO 3 , так как в этом случае в реакционной смеси отсутствуют соединения кислотного характера:
3
.Нитрование
.
Проводится ацетилнитратом (смесь
уксусного ангидрида и HNO 3):
4. Ацилирование . Осуществляется ангидридами кислот в присутствии катализаторов: AlCl 3 , SnCl 4 , BF 3 (реакция Фриделя-Крафтса):
5. Алкилирование по Фриделю-Крафтсу провести не удается, однако пирролкалий при взаимодействии с галогенопроизводными дает N-алкилпирролы, изомеризующиеся при нагревании в 2-алкилпирролы:
6. Гидрирование . Происходит в присутствии катализаторов Ni или Pt – для фурана и пиррола, Pd – для тиофена:
ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ С ОДНИМ АТОМОМ АЗОТА
Наибольший интерес представляет собой пиридин:
Является гетероциклическим аналогом бензола, у которого одна группа –СН= заменена на sp 2 -гибридный атом углерода. Обладает ароматическим характером. Так как неподеленная пара электронов атома азота не вступает в π-сопряжение, пиридин не ацидофобен и проявляет высокие основные свойства. Электронная плотность в кольце снижена, особенно в положениях 2,4,6, поэтому пиридин легче вступает в реакции нуклеофильного, чем электрофильного замещения.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
1. Выделение из природных источников. Пиридин и его гомологи получают из каменноугольного дегтя.
2. Гомологи пиридина могут быть получены следующими способами:
2.1. Конденсация альдегидов с аммиаком
2.2. Взаимодействие ацетилена с аммиаком (метод Репе)
2.3. Конденсация β-дикетонов или β-кетоэфиров с альдегидами и аммиаком (метод Ганча). Промежуточно образующиеся при этом 1,4-дигидропиридины окисляют до пиридинов азотной кислотой или NO 2
Дальнейший гидролиз и декарбоксилирование полученного продукта приводит к триалкилпиридинам.
Физические свойства
Пиридин – бесцветная жидкость с характерным неприятным запахом. Растворим в воде, образует с ней смесь с плотностью ρ=1,00347 г/дм 3 .
ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
1. Основность . Пиридин проявляет основные свойства в большей степени, чем фуран, тиофен и пиррол. Являясь слабым основанием, с сильными минеральными кислотами дает соли пиридиния, имеющие ароматический характер
2. Алкилирование . Проводится галогенопроизводными с образованием солей пиридиния, которые при нагревании дают 2- (или 4-) алкилзамещенные пиридины
3. Реакции электрофильного замещения . Для пиридина протекают с трудом (так как атом азота обладает акцепторными свойствами) в положение 3
4. Реакции нуклеофильного замещения . Протекают легко (из-за обеднения кольца электронной плотностью) в положение 2
5. Восстановление . Проводится водородом в жестких условиях
6. Окисление пиридина происходит только в очень жестких условиях. Гомологи, содержащие алкильные боковые цепочки, окисляются по ним аналогично гомологам бензола
Др. элементов (гетероатомов). Наиб. значение имеют Т.е., в цикл к-рых входят N, О, S. К ним относятся мн, прир. ; они входят в виде структурных фрагментов в нуклеиновых к-т, и др. Гетероциклические соединения-самый многочисленный класс орг. соед., включающий ок. 2 / 3 всех известных прир. и синтетич. орг. .
Номенклатура. Согласно правилам номенклатуры , для важнейших гетероциклических соединений сохраняются их тривиальные назв., напр. (ф-ла I), (II), (III). Систематич. назв. моноциклич. Т.е., содержащих в цикле от 3 до 10 , образуют путем сочетания приставок, обозначающих гетероатомы (N-аза, О-окса, S-тиа, Р-фосфа и т. п.), с корнями, к-рые для основных гетероциклических соединений приведены в таблице. Степень ненасыщ. гетероцикла отражается в назв. с помощью корней или приставок "дигидро" (присоединены два ), "тетрагидро", "пергидро" и т.д. Примеры систематич. назв.: (IV), тиирен (V), тает (VI), 1,3-диоксолан (VII), пергидропиримидин (VIII).
Для гетероциклических соединений с 11 и более членами в цикле, мостиковых и нек-рых конденсиров.
систем используется "а"-номенклатура, по правилам к-рой первая составная
часть назв. обозначает гетероатом, а вторая-назв. , к-рое м.
б. образовано, если считать, что в ф-ле гетероциклического соединения все гетероатомы заменены
на С, группы СН или СН 2 , напр. 1,5-диазабицикло
(Xill). Для названия гетероциклических соединений этого типа используют также традиционные назв.,
напр. пентадеканолид (XIV), 18-краун-6-эфир (XV).
КОРНИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ СОСТАВЛЕНИИ НАЗВАНИЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
ПО НОМЕНКЛАТУРЕ
Химические свойства. Для 3- и 4-членных гетероциклических соединений характерна легкость раскрытия напряженного цикла. 5- и 6-членные ненасыщ. гетероциклы (наиб. многочисл. тип гетероциклических соединений), замкнутая сопряженная система связей к-рых включает (4м + 2) , обладают ароматич. характером (правило Хюккеля) и наз. гетероароматич. соединениями. Для них, как и для бензоидных ароматич. соед., Наиб. характерны р-ции замещения. При этом гетероатом играет роль "внутренней" ф-ции, определяющей ориентацию, а также активирующее или дезактивирующее влияние на кольцо к действию разл. .
Гетероароматич. соед. подразделяют на я-избыточные идефицитные. К первым относят 5-членные гетероциклические соединения с одним гетероатомом, в к-рых секстет делокализован между пятью цикла, что обусловливает их повыш. по отношению к электроф. агентам. Кдефицитным относят 6-членные гетероциклы с шестью , к-рые распределяются, как и в случае , между шестью кольца, но один или неск. из них - гетероатомы с большей, чем у , . Такие соед. напоминают по реакц. способности производные
Гетероциклические органические соединения - это соединения, в состав которых входят циклы, содержащие один или несколько неуглеродных атомов (гетероатомов), например, атомы азота, кислорода, серы.
Классификация гетероциклических соединений.
Гетероциклические соединения можно классифицировать по числу членов и числу гетероатомов в гетероцикле. В качестве примера такой классификации представлены гетероциклы с одним гетероатомом, с двумя и более гетероатомами.
По характеру химической связи между атомами цикла различают предельные, непредельные и ароматические гетероциклические соединения.
Трехчленные гетероциклы с одним гетероатомом:
этиленоксид (оксиран, окись этилена)
этиленсульфид (тииран)
этиленимин (азиридин)
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом:
Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом:
тетрагидропиран
пиперидин
Пятичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:
имидазол
1,3-тиазол
тиазолидин
1,3-оксазол
1,2,3-оксадиазол
1,3,4-тиадиазол
1,2,4-тиадиазол
12,3,4-тетразол
Шестичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами:
пиридиазин
пиримидин
1,3,5-триазин
пиперазин
морфолин
Рисунок 1. Представители предельных, непредельных и ароматических гетероциклических соединений
Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом
Наиболее важными представителями пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом являются фуран (I), тиофен (II) и пиррол (III).
Эти соединения близки по строению и обладают способностью взаимопревращаться друг в друга
Пиррол, фуран и тиофен обладают химическими свойствами, характерными для ароматических соединений, и отличаются высокой реакционной способностью (по сравнению с бензолом). Для них характерны реакции электрофильного замещения (например, галогенирование и ацилирование):
тетраоидпиррол
4NaOH + 4NaI + 4Н2О
2-ацетилфуран, а также реакция гидрирования:
(СН 3 СО)2О +
пирролин пирролидин
Для пиррола характерны слабо выраженные кислотные свойства:
пирролят калия
Наиболее важными производными фурана являются фурфурол (IV) и пирослизевая кислота (V):
фурфурол (IV)
пирослизевая кислота (V)
Производными пиррола являются индол (VI) и аминокислота пролин (VII):
пролин (VII)
В молекуле индола содержатся пиррольное и бензольное ядра. Производные индола являются красителями и стимуляторами роста растений. Наибольшее практическое значение среди производных индола имеют аминокислота триптофан (VIII) и гетероауксин (IX):
триптофан (VIII)
гетероауксин (IX)
Из пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом наиболее распространенным в природе является пиррол. Ядра пиррола входят в состав хлорофилла, в котором атомы азота пиррольных ядер связаны с магнием (рис. 2). Аналогичной структурой обладает небелковая составляющая гемоглобина - гем, в котором атомы азота пиррольных ядер связаны с атомом железа.
Рисунок 2. Структура хлорофилла б
Шестичленные гетероциклы с одним атомом азота
Наиболее важными шестичленными гетероциклами с одним атомом I азота являются пиридин (X), пиперидин (XI) и хинолин (XII):
пиридин (X)
пиперидин (XI)
хинолин (XII)
Пиридин проявляет основные свойства, а по своей реакционной способности аналогичен нитробензолу.
При каталитическом гидрировании пиридина образуется пиперидин:
Фрагменты пиридина и пиперидина входят в состав многих соединений. Например, фрагмент пиперидина входит в состав алкалоидов кониина (XIII) и анабазина (XIV), а фрагмент пиридина наблюдается в составе того же анабазина (XIV), никотиновой кислоты (XV) и никотина (XVI):
кониин (XIII)
анабазин (XIV)
никотиновая кислота (XV)
никотин (XVI)
Хинолин содержит кольца бензола и пиридина и напоминает по своим свойствам пиридин. К производным хинолина относятся оксин (XVII) и алкалоид хинин (XVIII):
оксин (XVII) хинин XVIII)
Шестичленные гетероциклы с двумя атомами азота и их производные
В настоящем пособии из шестичленных гетероциклов с двумя гетероатомами рассмотрим пиримидин (XIX) и пурин (XX):
пиримидин (XIX)
Оба гетероцикла представляют собой бесцветные кристаллические вещества. Пурин, в отличие от пиримидина, является бициклическим гетероциклом, в молекуле которого соединены вместе циклические структуры пиримидина и имидазола.
Среди производных пиримидина особенно важными являются урацил, тимин, цитозин и барбитуровая кислота (рис. 3), а из пуриновых производных следует отметить особо аденин, гуанин, кофеин, мочевую кислоту (рис. 4).
Рисунок 3. Производные пиримидина - пиримидиновые основания: цитозин урацил (У) и тимин (Т) и барбитуровая кислота
Рисунок 4. Производные пурина - пуриновые основания: аденин (А), гуанин (Г) и кофеин и мочевая кислота
Производные пиримидина и пурина играют большую роль в жизнедеятельности живых организмов. Так, пиримидиновые и пуриновые основания: урацил, тимин, цитозин, аденин и гуанин, - входят в состав нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Производные барбитуровой кислоты - барбитураты - применяются как снотворные средства, мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуриновых соединений в организме, а кофеин - эффективный стимулятор работы сердца и центральной нервной системы.
Пиримидиновые основания (рис. 3) имеют слабоосновные свойства за счет неподеленных электронных пар атомов азота. Пуриновые основания (рис. 4) обладают слабощелочными свойствами за счет неподеленных электронных пар атомов азота пиримидинового кольца и слабокислотными свойствами за счет группы NH пиразольного кольца.
Цитозин, урацил, тимин (пиримидиновые основания) и аденин, гуанин (пуриновые основания) входят в состав нуклеиновых кислот. Эти основания могут соединяться друг с другом за счет водородных связей по Принципу дополнения одного другим и обязательно пиримидинового с пуриновым и в обратном порядке. Например, тимин образует водородные связи с аденином, а цитозин с гуанином:
аденин тимин гуанин цитозин
Такое явление образования водородной связи между строго определенными парами азотистых оснований (аденин - тимин; гуанин - цитозин) называют комплементарностью, а сами основания - комплементарными основаниями. Комплементарность обеспечивает спаривание двух нитей ДНК, соединение фермента с субстратом, антигена с антителом. Образно говоря, комплиментарные структуры подходят друг к другу "как ключ к замку".
гетероциклический соединение химический индол
