Нобелевские лауреаты по медицине и физиологии. За что дали премию? Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2017 г. присуждена за открытие генов, определяющих работу биологических часов – внутриклеточного механизма, который управляет циклическими колебаниями биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи. Суточные или присущи всем живым организмам, от цианобактерий до высших животных.

Безусловно, любой научный результат, получивший такое мировое признание, опирается на достижения предшественников. Впервые представление о биологических часах возникло еще в XVII в., когда французский астроном Жан Жак де Меран обнаружил, что суточный ритм движения листьев растений не исчезает даже в темноте: он жестко «запрограммирован», а не обусловлен действием окружающей среды.

С этого момента и началось изучение феномена биологических часов. Оказалось, что почти во всех живых организмах протекают циклические процессы с суточным или околосуточным периодом. И даже при отсутствии главного внешнего фактора синхронизации – смены дня и ночи, организмы продолжают жить по суточному ритму, хотя период этого ритма может быть больше/меньше продолжительности суток в зависимости от индивидуальных особенностей.

Генетическая основа биологических часов была впервые установлена в 1970-х гг., когда у плодовой мушки был открыт ген Per (от period). Авторы этого открытия, Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института, провели масштабный эксперимент, работая с сотнями лабораторных линий мух, полученных с помощью химического мутагенеза. Ученые заметили, что при одинаковом периоде освещения у некоторых мух период суточного ритма сна и бодрствования становился либо существенно меньше обычных суток (19 ч), либо больше (28 ч); кроме того, была обнаружена «аритмиков» с полностью асинхронным циклом. Пытаясь идентифицировать гены, контролирующие циркадный ритм у дрозофил, ученые продемонстрировали, что нарушения этого ритма связаны с мутациями неизвестного гена или группы генов.

Таким образом будущие лауреаты Нобелевской премии Холл, Росбаш и Янг уже имели в своем распоряжении линии мух с генетически обусловленными изменениями периода сна и бодрствования. В 1984 г. эти ученые выделили и секвенировали искомый ген Per и выяснили, что уровень кодируемого им белка меняется с суточной периодичностью, достигая пика в ночное время и снижаясь днем.

Это открытие дало новый толчок к исследованиям, цель которых – понять, почему механизмы циркадных ритмов работают именно так, а не иначе, почему у разных индивидуумов суточный период может различаться, но при этом оказывается устойчив к действию внешних факторов, таких как температура (Pittendrich, 1960). Так, работы, выполненные на цианобактериях (сине-зеленых водорослях), показали, что с повышением температуры на 10 ºС суточный период их циклических метаболических процессов меняется всего на 10–15%, тогда как по законам химической кинетики это изменение должно быть больше почти на порядок! Этот факт стал настоящим вызовом, так как все биохимические реакции должны подчиняться правилам химической кинетики.

Сейчас ученые сошлись во мнении, что ритм циклических процессов остается достаточно стабильным потому, что суточный цикл определяется не одним геном. В 1994 г. Янг открыл у дрозофилы ген Tim, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня белка PER по принципу обратной связи. При повышении температуры возрастает наработка не только белков, участвующих в формировании циркадного цикла, но и других белков, которые его тормозят, в результате работа биологических часов не сбивается.

Базовые механизмы циркадных ритмов на сегодня достаточно изучены, хотя многие детали так и остались необъясненными. Так, непонятно, каким образом в одном организме могут одновременно сосуществовать несколько «часов»: как реализуются процессы, идущие с разным периодом? Например, в экспериментах, когда люди жили в помещениях или в пещере, не получая информации о смене дня и ночи, их температура тела, секреция стероидных гормонов и другие физиологические параметры циклировали с периодом около 25 ч. При этом периоды сна и бодрствования могли варьировать от 15 до 60 ч. (Wever, 1975).

Изучение циркадных ритмов важно и для понимания функционирования организма в экстремальных условиях, например, в Арктике, где в условиях полярного дня и ночи не действуют естественные факторы синхронизации суточных ритмов. Существуют убедительные данные, что при долгом пребывании в таких условиях у человека существенно изменяются суточные ритмы целого ряда функций (Мошкин, 1984). Сейчас мы осознаем, что этот фактор может заметно влиять на здоровье человека, и знания о молекулярной основе циркадных ритмов должны помочь при определении вариантов генов, которые будут «полезны» при работе в полярных условиях.

Но знания о биоритмах важны не только для полярников. Циркадные ритмы влияют на наши обменные процессы, работу иммунной системы и процесс воспаления, на кровяное давление, температуру тела, функции мозга и многое другое. От времени суток зависит эффективность некоторых лекарств и их побочные эффекты. При вынужденном несоответствии внутренних и внешних «часов» (например, из-за широтного перелета или работы в ночную смену) могут наблюдаться разнообразные дисфункции организма, от расстройства желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы до депрессии, при этом также повышается риск развития онкологических заболеваний.

Литература

PITTENDRIGH C.S. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "The circadian multi-oscillator system of man". Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Мошкин М.П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984, 10(1): 126-129.

Подготовила Татьяна Морозова

Объявлением лауреатов премии по физиологии и медицине началась в понедельник в Стокгольме ежегодная Нобелевская неделя. Нобелевский комитет заявил, что в этой номинации премии за 2017 год удостоены исследователи Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг за

открытие молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы — циклические колебания интенсивности различных биологических процессов, связанные со сменой дня и ночи.

Жизнь на Земле адаптирована к вращению планеты. Уже давно было установлено, что все живые организмы, от растений до людей, обладают биологическими часами, которые позволяют организму приспосабливаться к изменениям, происходящим в течение суток в окружающей среде. Первые наблюдения в этой области были сделаны еще в начале нашей эры, с XVIII века начались более тщательные исследования.

К XX веку циркадные ритмы растений и животных были изучены достаточно полно, но оставалось секретом, как именно работают «внутренние часы». Этот секрет удалось раскрыть американским генетикам и хронобиологам Холлу, Росбашу и Янгу.

Модельным организмом для исследований стали плодовые мушки. Команде исследователей удалось обнаружить у них ген, контролирующий биологические ритмы.

Ученые выяснили, что этот ген кодирует белок, который накапливается в клетках на протяжении ночи и разрушается в течение дня.

Впоследствии они выделили и другие элементы, отвечающие за саморегуляцию «клеточных часов» и доказали, что биологические часы аналогичным образом работают и у других многоклеточных организмов, включая людей.

Внутренние часы адаптируют нашу физиологию к совершенно разному времени суток. От них зависит наше поведение, сон, метаболизм, температура тела, уровни гормонов. Наше самочувствие ухудшается, когда появляется несоответствие между работой внутренних часов и окружающей средой. Так, на резкую смену часового пояса организм реагирует бессонницей, усталостью, головной болью. Синдром смены часового пояса, джетлаг, уже несколько десятков лет входит в Международную классификацию болезней. Несовпадение образа жизни с ритмами, диктуемыми организмом, приводит к повышению риска развития множества заболеваний.

Первые задокументированные эксперименты с внутренними часами провел в XVIII веке французский астроном Жан-Жак де Меран. Он обнаружил, что листья мимозы опускаются с приходом темноты и вновь расправляются утром. Когда де Меран решил проверить, как растение будет вести себя без доступа света, оказалось, что листья мимозы опускались и поднимались независимо от освещения - эти явления были связаны с изменением времени суток.

В дальнейшем ученые выяснили, что подобные явления, подстраивающие организм под изменения условий в течение суток, есть и у других живых организмов.

Они были названы циркадными ритмами, от слов circa - «вокруг» и dies - «день». В 1970-х годах физик и молекулярный биолог Сеймур Бензер задался вопросом, можно ли идентифицировать ген, контролирующий циркадные ритмы. Ему удалось это сделать, ген получил название period, но механизм контроля оставался неизвестен.

В 1984 году узнать его удалось Холлу, Ройбашу и Янгу.

Они изолировали необходимый ген и выяснили, что он отвечает за процесс накопления и разрушения в клетках ассоциированного с ним белка (PER) в зависимости от времени суток.

Следующей задачей исследователей стало разобраться, как возникают и поддерживаются циркадные колебания. Холл и Росбаш предположили, что накопление белка блокирует работу гена, тем самым регулируя содержание белка в клетках.

Однако, чтобы заблокировать работу гена, белок, образующийся в цитоплазме, должен добраться до ядра клетки, где находится генетический материал. Оказалось, что PER действительно ночью встраивается в ядро, но как он туда попадает?

В 1994 году Янг открыл еще один ген, timeless, кодирующий белок TIM, необходимый для нормальных циркадных ритмов.

Он выяснил, что когда TIM связывается с PER, они оказываются способны проникнуть в ядро клетки, где и блокируют работу гена period благодаря ингибированию по принципу обратной связи.

Но некоторые вопросы все еще оставались без ответа. Например, что контролировало частоту циркадных колебаний? Янг в дальнейшем обнаружил еще один ген, doubletime, отвечающий за образование белка DBT, который задерживал накопление белка PER. Все эти открытия помогли понять, как колебания приспособлены к 24-часовому суточному циклу.

Впоследствии Холл, Ройбаш и Янг сделали еще несколько открытий, дополняющих и уточняющих предыдущие.

Например, они выявили ряд белков, необходимых для активации гена period, а также раскрыли механизм, с помощью которого внутренние часы синхронизируются со светом.

Наиболее вероятными претендентами на Нобелевскую премию в этой области были названы вирусолог Юань Чанг и ее муж, онколог Патрик Мур, открывшие ассоциированный с саркомой Капоши вирус герпеса восьмого типа; профессор Льюис Кантли, обнаруживший сигнальные пути ферментов фосфоинозитид-3-киназ и изучивший их роль в росте опухолей и профессор Карл Фристон, внесший серьезный вклад в анализ данных, полученных методами визуализации мозга.

В 2016 году лауреатом премии японец Есинори Осуми за открытие механизма аутофагии — процесса деградации и переработки внутриклеточного мусора.

Райнер Вайс, Барри Бариш и Кип Торн сайт

Нобелевская премия в области физики присуждена в 2017 году Райнеру Вайсу (1/2), Барри Баришу и Кипу Торну по (1/4) за изобретение детектора гравитационных волн и их исследование. Об этом Нобелевский комитет объявил во время специальной пресс-конференции в Стокгольме.

Премия в области физики присуждена с формулировкой: "За решающий вклад в LIGO-детектор и наблюдение гравитационных волн". LIGO-детектор – это лазерно-интерферометрическая гравитационно-волновая обсерватория, расположенная в США. Вокруг нее образовалось Международное научное сообщество LIGO. Нобелианты этого года основали этот проект.

Напомним, в прошлом году Нобелевскую премию по физике разделили Дэвид Таулес (1/2 от суммы награды), Данкан Холдейн (1/4) и Майкл Костерлиц (1/4) . Годом ранее награды были удостоены Такааки Кадзита (Япония) и Артур Манкдоналд (Канада) за . В 2014 году нобелевскими лауреатами за стали японцы Исомо Акасаки, Хироши Амано и гражданин США также японского происхождения Cюдзи Накамура.

Всего с 1901 года и до сегодняшнего дня Нобелевскую премию в области физики вручали 110 раз, отметив ею 204 ученых. Лауреатов высшей научной награды не объявляли только в 1916, 1931, 1934, 1940, 1941 и 1942 годах.

Самым молодым физиком, получившим "нобеля", был австралиец Лоуренс Брэгг. Вместе со своим отцом Уильямом Брэггом он был отмечен в 1915 году за исследования структуры кристаллов с помощью рентгеновских лучей. Ученому на момент оглашения результатов голосования Нобелевского комитета было всего 25 лет. А старейшему нобелевскому лауреату в области физики, американцу Рэймонду Дэвису, в день присуждения награды было 88 лет. Свою жизнь он посвятил астрофизике и смог обнаружить такие элементарные частицы, как космические нейтрино.

Среди лауреатов-физиков наименьшее количество женщин – всего две. Это Мария Кюри, которая вместе с мужем Пьером в 1903 году получила награду за исследования радиоактивности (она в принципе первой из женщин получила высшую научную награду) и Мария Гепперт-Майер – ее в 1963 году наградили за открытия, касающиеся оболочечной структуры ядра.

Лишь один физик получил Нобелевскую премию по физике дважды – американец Джон Бардин был отмечен в 1956 году за исследования полупроводников и в 1972 году за создание теории сверхпроводимости. При этом Мария Кюри своего второго "нобеля" получила в 1911 году, но уже в области химии – за открытие химических элементов радия и полония. Она по сей день остается единственным ученым получившим две премии в разных научных областях.

Лауреаты Нобелевской премии 2017 года по физиологии и медицине - американцы Майкл Янг, Джеффри Холл и Майкл Росбаш - получили наград у "за открытие молекулярных механизмов, управляющих циркадным ритмом".

Вместе с редакцией научно-популярного портала "Чердак" разобрались, что это за механизмы, как они работают и зачем клетке знать, который час.

Что такое циркадный ритм?

За четыре с лишним миллиарда лет, которые существует Земля, условия жизни на ней постоянно менялись. Но одно практически всегда оставалось неизменным - 24-часовые сутки, смена дня и ночи, вызванная вращением планеты вокруг своей оси. За это время земная жизнь приспособилась к закатам и рассветам и обзавелась собственными внутренними часами. Этим циркадным (от лат. circa — "вокруг, примерно, около" и dies — "день") ритмам безжалостно подчинены очень многие процессы в организме: помимо сна и бодрствования, это, например, обмен веществ, гормональный уровень, температура тела и даже (опосредованно) поведение.

О том, как важны для нас естественные "внутренние часы", говорят многие исследования. Например, искусственное продление светового дня может вызывать ожирение и связанные с ним заболевания (вроде диабета). В разное время суток организм по-разному подвержен инфекциям: биологические часы животных влияют на способность вирусов к репликации и распространению. С циркадными ритмами может быть связано даже восприятие цветов - это показали на примере того самого платья, из-за которого в 2015 году чуть не разругался интернет.

За что именно вручили премию в 2017 году?

Александра Пучкова, старший научный сотрудник лаборатории нейробиологии сна и бодрствования Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, рассказала, что лауреаты 2017 года обнаружили "клеточные часы" у мушек-дрозофил. Уже потом ученые выяснили, что этот часовой механизм довольно универсален - аналогичным способом смена дня и ночи закреплена на генетическом уровне и у других животных и человека.

Впервые ген, влияющий на циркадный ритм, идентифицировали еще в 70-е годы. Тогда ученые назвали его period. Двое сегодняшних лауреатов, Джеффри Холл и Майкл Росбаш, в 1984 году сумели изолировать этот ген. Затем они показали, что белок PER, кодирующий ген, накапливается ночью и разрушается днем.

"[Лауреаты] на мушках-дрозофилах выяснили, что есть один ген. Потом оказалось, что этих генов на самом деле много, они регулируют друг друга, и если их изменять, то этот период может стать больше или меньше 24-х часов, а если его сломать, то он [ген ] вообще исчезнет. А потом выяснили, что очень похожий механизм есть у человека… Они показали, как вся эта машинка работает", — пояснила Александра Пучкова.

Научный сотрудник лаборатории генетики Института биологии Карельского научного центра РАН Ирина Курбатова не удивлена, что премию дали именно за эти работы - по ее словам, это крайне перспективная область научных исследований, непосредственно связанная как с фундаментальной медициной, так и с медицинской практикой.

Что дальше?

Интересно, что "часы", найденные Холлом, Росбашем и Янгом, работают во всех клетках, имеющих ядро. Именно так они вмешиваются во все биологические процессы, которыми интересуется новая область науки, хронобиология.

Хронобиологи вместе с сомнологами (специалистами по сну) и другими учеными пытаются выяснить, как можно повлиять на перестройку "внутренних часов", которая, например, происходит, когда вы осуществляете перелет в другой часовой пояс или работаете в ночную смену. Как поясняют ученые, химические "часы" в нашем организме умеют воспринимать внешние сигналы — в первую очередь свет. А это значит, что с помощью светотерапии можно будет лечить депрессию или сезонное аффективное расстройство, вызванное неестественно коротким световым днем.

Помимо прочего, циракадные ритмы регулируют ритм артериального давления, и если их работа нарушена, у человека возникает повышенный риск сердечно-сосудистых патологий.

Так что исследования нобелевских лауреатов подвели теоретическую основу под целую область медицины.