Лауреаты нобелевской премии по медицине в. Наука сна: за что вручили Нобелевскую премию по медицине

Как работают биологические часы организма. За что дали Нобелевскую премию по медицине в 2017 году

Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг сайт

Трое американских ученых разделили высшую научную награду за исследования механизма работы внутренних часов в живых организмах

Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты вокруг Солнца. Уже много лет мы знаем о существовании внутри живых организмов, включая людей, биологических часов, которые помогают предвидеть суточный ритм и приспособиться к нему. Но как именно работают эти часы? Американские генетики и хронобиологи смогли заглянуть внутрь этого механизма и пролить свет на его скрытую работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы, чтобы синхронизироваться с суточным циклом вращения Земли.

Используя плодовых мух в качестве подопытных организмов, лауреаты Нобелевской премии-2017 выделили ген, который контролирует нормальный суточный ритм у живых существ. Также они показали, как этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке ночью и распадается в течение дня, заставляя ее тем самым соблюдать этот ритм. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты, управляющие механизмом самоподдерживающихся "часов" внутри клетки. И теперь мы знаем, что биологические часы функционируют по одному и тому же принципу как внутри отдельных клеток, так и внутри многоклеточных организмов, например, людей.

Благодаря исключительной точности наши внутренние часы приспосабливают нашу физиологию к таким разным фазам суток – утру, дню, вечеру и ночи. Эти часы регулируют столь важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие страдает, когда происходит рассинхронизация внешней среды и внутренних часов. Пример – так называемый джетлаг, возникающий у путешественников, которые перемещаются из одного часового пояса в другой, а потом еще долго не могут приспособиться к сдвигу дня и ночи. Спят в светлое время суток и не могут уснуть в темное. На сегодня существует также много доказательств того, что хроническое несовпадение между образом жизни и естественными биоритмами повышает риск различных заболеваний.

Наши внутренние часы невозможно обмануть

Эксперимент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелевский комитет

Большинство живых организмов четко адаптируются к суточным изменениям окружающей среды. Одним из первых наличие этой адаптации доказал еще в XVIII веке французский астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Он наблюдал за кустом мимозы и обнаружил, что ее листья поворачиваются за солнцем в течение дня и закрываются с закатом. Ученый задался вопросом, что бы случилось, если бы растение оказалось в постоянной темноте? Поставив простой эксперимент, исследователь обнаружил, что, независимо от наличия солнечного света, листья подопытной мимозы продолжают совершать свои привычные суточные движения. Как оказалось, у растений есть свои внутренние часы.

Более поздние исследования доказали, что не только растения, но также животные и люди подчиняются работе биологических часов, которые помогают приспособить нашу физиологию к суточным изменениям. Эта адаптация называется циркадным ритмом. Термин происходит от латинских слов circa – "около" и dies – "день". Но то, как именно работают эти биологические часы, долго оставалось загадкой.

Обнаружение "часового гена"

В 1970-е годы американский физик, биолог и психогенетик Сеймур Бензер вместе со своим учеником Рональдом Конопкой исследовал, можно ли выделить гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Ученым удалось показать, что мутации в неизвестном им гене нарушают этот ритм у подопытных насекомых. Они назвали его геном периода. Но каким образом этот ген влиял на циркадный ритм?

Лауреаты Нобелевской премии за 2017 год также проводили опыты на плодовых мухах. Их целью было открыть механизм работы внутренних часов. В 1984 г. Джефри Холл и Майкл Розбаш, которые тесно сотрудничали друг с другом в стенах Брандейского университета Бостона, а также Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке успешно изолировали ген периода. Холл и Розбаш затем обнаружили, что белок PER, кодирующийся этим геном, накапливается клетками в течение ночи и разрушается днем. Таким образом, уровень этого белка колеблется в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом. Был обнаружен "маятник" внутренних клеточных часов.

Саморегулирующийся часовой механизм

Упрощенная схема работы в клетке белков, которые регулируют циркадный ритм Нобелевский комитет

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как эти циркадные колебания могут возникать и поддерживаться. Холл и Розбаш предположили, что белок PER в течение суточного цикла блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может периодически препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме.

Для построения этой любопытной модели не хватало лишь нескольких элементов. Чтобы заблокировать активность гена периода, белок PER, производящийся в цитоплазме, должен был бы достичь клеточного ядра, где содержится генетический материал. Опыты Холла и Розбаша показывали, что этот белок действительно накапливается в ядре в ночное время суток. Но как он туда попадает? Ответил на этот вопрос в 1994 году Майкл Янг, который открыл второй ключевой "часовой ген", который кодирует белок TIM, необходимый для соблюдения нормального циркадного ритма. В простой и элегантной работе он показал, что когда ТIМ связан с PER, эти два белка способны проникать в клеточное ядро, где они действительно блокируют работу гена периода, чтобы закрыть ингибирующую петлю обратной связи.

Такой регуляторный механизм объяснил, как возникло это колебание уровней клеточного белка, но так и не закрыл все вопросы. К примеру, необходимо было установить, что контролирует частоту суточных колебаний. Чтобы решить эту задачу, Майкл Янг выделил еще один ген, кодирующий белок DBT, – он задерживает накопление белка PER. Таким образом удалось понять, как это колебание регулируется, чтобы максимально точно совпадать с 24-часовым циклом.

Эти открытия, совершенные сегодняшними лауреатами, лежат в основе ключевых принципов функционирования биологических часов. В дальнейшем были обнаружены и другие молекулярные компоненты этого механизма. Они объясняют стабильность его работы и принцип действия. К примеру, Холл, Розбаш и Янг обнаружили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, с помощью которого дневной свет синхронизирует работу биологических часов.

Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Циркадный ритм человека Нобелевский комитет

Биологические часы вовлечены во множество аспектов нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют схожие механизмы, чтобы контролировать циркадные ритмы. Работа большой части наших генов регулируется биологическими часами, следовательно, тщательно настроенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к разным фазам суток. Благодаря плодотворной работе трех сегодняшних нобелиантов, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, изучающую влияние суточных ритмов на наше здоровье и благополучие. А мы получили еще одно подтверждение тому, что ночью все же лучше спать, даже если ты закоренелая "сова". Это полезнее для здоровья.

Справка

Джефри Холл – родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Докторскую степень получил в 1971 году в Вашингтонском университете (Сиэтл, Вашингон). До 1973 года занимал должность профессора в Калифорнийском технологическом институте (Пасадена, Калифорния). С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс). В 2002 году начал сотрудничество с Университетом штата Мэн.

Майкл Розбаш – родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Защитил докторскую в Массачусетском технологическом институте (Кэмбридж, Массачусетс). Следующие три года был докторантом Эдинбургского университета в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг – родился в 1949 году в Майами, США. Закончил докторантуру в Университете Техаса (Остин, Техас) в 1975 году. До 1977 года проходил постдокторантуру в Стэнфордском университете (Пало-Альто, Калифорния). В 1978 году присоединился к преподавательскому составу Университета Рокфеллера в Нью-Йорке.

Перевод материалов Шведской королевской академии наук.

5.4. Лекарственное врачевание ("Чарака-самхита"), оперативные методы лечения ("Сушрута-самхита"). Врачебная этика.

5.7. Китайская традиционная медицина иглоукалывание, прижигание, массаж, гимнастика (цигун)

5.8. Развитие лекарственного лечения. Вариоляция. Деятельность выдающихся китайских врачей Бянь Цао, Хуа То. Санитарно технические сооружения.

Занятие 4

1. Тема и ее актуальность. Медицина Древней Греции и Древнего Рима.

5.1. Древняя Греция. Общая характеристика греческой медицины

5.2. Храмовая медицина. Асклепейоны.

5.3. Светская медицина. Медицинские школы: Сицилийская школа; Книдская и Косская Кротонская школы.

5.4. Гиппократ: его идеи и практическая деятельность.

5.5. Древнегреческая медицина после Гиппократа. Александрийская школа. Деятельность Герофила и Эразистрата.

5.7. Санитарно-технические сооружения.

5.8. Становление военно-медицинского дела.

5. 9. Асклепиад и методическая школа. Развитие энциклопедического знания (а.К.Цельс, Плиний Старший, Диоскорид).

5.10. Гален и его учение.

5.11.. Соран Эфесский и его учение о родовспоможении, гинекологии и болезнях детского возраста.

Занятие 5

1. Тема и ее актуальность. Медицина Средневековья V-хVвв. Медицина Византии, Арабских Халифатов.

3.Контрольные вопросы

5. Информационный блок

5.1. Общая характеристика состояния медицины Средневековья

5. 2. Истоки и особенности византийской медицины. Образование и медицина.

5.3. Ранневизантийские медицинские энциклопедические своды Александра Траллеского. Педиатрические идеи Орибасия и Павла Эгинского (Византия).

5.4. Характерные черты медицины Арабских Халифатов.

5.5. Создание аптек, больниц и медицинских школ.

5.6. Абу Али ибн Сина и его труд "Канон медицины".

5.7. Ар-Рази (Разес) и его вклад в медицинскую науку (Иран).

Занятие 6

5. Информационный блок.

5.2. Характерные черты средневековой науки Западной Европы. Схоластика и медицина.

5.3. Развитие образования. Университеты. Научные центры: Салерно, Монпелье и др. Арнольд из Виллановы и его труд "Салернский кодекс здоровья".

5.4. Эпидемии и борьба с ними. Больничное дело в странах Западной Европы.

5.5. Особенности медицины народов Американского континента (майя, ацтеки, инки).

Занятие 7

5. Информационный блок.

5. 1. Основные достижения медицины Возрождения

5.2. Становление анатомии как науки.

5.4. А. Везалий – основоположник научной анатомии.

5.5. Развитие хирургии. А. Паре – выдающийся хирург эпохи Возрождения

5.6. Зарождение основ эпидемиологии, представления о причинах возникновения и путях распространения инфекций (Дж. Фракасторо).

5.7. Возникновение науки о профессиональных болезнях, Парацельс.

Занятие 8

1. Тема и ее актуальность. Медицина Западной Европы хvii- хviii вв.

3. Контрольные вопросы

5. Информационный блок.

5.1. Общая характеристика медицины XVII-XVIII вв.

5.3. Обоснование опытно-экспериментального исследования (ф.Бэкон, р.Декарт).

5.4. У. Гарвей - основоположник научной физиологии и создатель теории кровообращения.

5.5. Анатомические открытия XVII века. Открытие капиллярного кровообращения (м.Мальпиги).

5.6. Ятромеханика, ятрофизика и ятрохимия.

5.7. Изобретение микроскопа и первые микроскопические наблюдения (а. Левенгук).

Занятие 9

5. Информационный блок.

5.1. Достижения естественных наук и их влияние на развитие медицины.

5.2. Возникновение и развитие эмбриологии. Вольф и Бэр.

5.3. Развитие анатомии, физиологии и патоморфологии. А. Галлер, и. Прохаска, Дж. Морганьи, м.Ф.К. Биша и др.

5.4. Развитие клинической медицины (т.Сиденгам).

5.5. Г. Бургаве - научная и врачебная деятельность.

5.6. Реформа медицинского образования. Г. Ван-Свитен и внедрение клинического преподавания. Реформаторская деятельность й.П. Франка.

5.7. Гомеопатия (с. Ганнеман).

5. 8. Развитие предупредительной медицины (б.Ромаццини).

Занятие 10

5. Информационный блок.

5.1. Основные достижения медицины Западной Европы в XVIII- XIX вв. Реорганизация образования

5. 2. Новые методы обследования больного: перкуссия (л. Ауэнбруггер).

5.3. Развитие термометрии (д.Г. Фаренгейт, а.Цельсий).

5.4.Открытие посредственной аускультации (р. Лаэннек).

5.5. Возникновение экспериментальной патологии (д. Гунтер, к. Пэрри).

5.6. Открытие э. Дженнером метода вакцинации.

5.7. Проблемы лечения: полипрагмазия, учение и. Радемахера об эмпирическом лечении.

5.8. Выделение акушерства, изучение патологии беременных (г. Девентор, о. Морисо).

5.9. Реформа психиатрической помощи и больничного дела (ф. Пинель. П. Кабанис).

5.10. Возникновение научной демографической статистики (д. Граунт, у.Петти и ф. Кенэ).

Занятие 11

5. Информационный блок.

5.1. Выдающиеся естественно-научные открытия хiх в., связанные с развитием медицины (экспериментальные исследования в области математики, физики, химии и биологии).

5.2. Развитие теоретической медицины Западной Европы хiх в. Морфологическое направление в медицине (к.Рокитанский, р.Вирхов).

5.3. Физиология и экспериментальная медицина (ю.Майер, г.Гельмгольц, к.Бернар, к.Людвиг, и.Мюллер).

5.4. Теоретические основы медицинской бактериологии и иммунологии (л.Пастер).

5.5. Р.Кох – основоположник бактериологии.

5.6. Вклад п. Эрлиха в развитие иммунологии.

Занятие 12

5. Информационный блок.

5.1. Физические, химические, биологические и психологические методы диагностики в XIX веке и начале XX вв.

Выдающиеся естественно-научные открытия.

5.2. Открытие методов обезболивания (у. Мортон, Дж. Симпсон).

5. 3. Антисептика и асептика (д. Листер, и.Ф. Земмельвейс).

5.4. Развитие полостной хирургии (б. Лангенбек, т. Бильрот, ф. Эсмарх, т. Кохер ж. Пеан, э.Купер и др.).

5.5. Организация физиологических лабораторий при клиниках. Экспериментальные работы клиницистов (л. Траубе, а. Труссо). Экспериментальная фармакология.

5.6. Изучение инфекционных заболеваний (д.Ф. Лямбль, о. Обермейер, т. Эшерих, э.Клебс, р. Пфейффер, э. Пашен и др.).

5.7. Открытие новых клинических методов исследования (экг, ээг и др.).

Занятие 13

3. Контрольные вопросы

5.Информационный блок.

5.1. Формы оказания медицинской помощи: государственная, частная, страховая, народная.

5.2. Сотрудничества врачей: общество, съезды, периодическая печать.

5.3. Общественная (социальная) гигиена: первые попытки создания законов по охране здоровья рабочих.

5.4. Развитие гигиены в связи с успехами бактериологии (дезинфекция, фильтрация воды, канализация и др.).

5. 5. М. Петтенкофер – основоположник экспериментальной гигиены.

5.6. Разработка проблем военной и морской гигиены д. Принглем и д. Линдом.

Занятие 14

3. Контрольные вопросы

5. Информационный блок.

5.1.Восточные славяне. Врачевание и гигиенические традиции. Магические приемы врачевания.

5.2. Народная медицина средневековой Руси.

5.3. Монастырская медицина и монастырские больницы. Больницы при Троице-Сергиевском монастыре и Киево-Печерской лавре.

5.5. Светская медицина: иностранные врачи и русские целители.

5.6. Древнерусская медицинская литература: "Шестодневы", "Изборник Святослава", "Лечебники", "Травники".

Занятие 15

5. Информационный блок.

5.2. Появление государственной медицины. «Судебник» Ивана Грозного, решения «Стоглавого Собора».

5.3. Аптекарский приказ и его функции.

5.4. Открытие первых аптек

5.5. Первые гражданские больницы. Подготовка российских лекарей.

5.6. Первые доктора медицины среди славян – Георгий из Дрогобыча, Франциск Скорина, Постников п.В.

Занятие 16

5. Информационный блок.

5.1.Реформы Петра I в области медицины и здравоохранения.

5.2. Открытие госпитальных школ (н. Бидлоо).

5.3. Управление медициной. Медицинская канцелярия.

5.4. Первый архиатр России р. Эрскин.

5.5. Медицинская коллегия. Реформа медицинского дела.

5.6. Организация медицинского дела на местах: городские врачи, приказы общественного призрения, врачебные управ

5.7. Открытие Санкт-Петербургской Академии наук. Исследования в области медицины

Занятие 17

5. Информационнымй блоком

5.1. Открытие Императорского Московского Университета (м.В. Ломоносов. И.И. Шувалов).

5.2. Развитие медицинской науки в России в конце XVIII века

5.3. Деятельность первых русских профессоров медицинского факультета (с.Г. Зыбелин, а.М. Шумлянский).

5.4. Создание медико-хирургической Академии.

5.5. Создание первых акушерских школ, деятельность п.З.Кондоиди.

5.6. Н.М.Максимович-Амбодик – основоположник научного акушерства и педиатрии

5.7. Мероприятия по борьбе с эпидемиями. Деятельность д.С.Самойловича и Шафонского а.Д.

6. Литература для преподавателей (в т.Ч. На электронных носителях).

Занятие 18

5. Информационный блок

5.2. Отечественная медицина в I-й половине XIX века.

5.3. Развитие анатомии. Анатомическая школа п.А. Загорского.

5.4. Развитие хирургии. Хирургические школы и.Ф. Буша, и.А. Буяльский. Е.О. Мухина.

5.5. Пирогов н.И. – крупнейший русский хирург.

5.6. Создание общин сестер милосердия (Георгиевской, Александровской, Покровской, Евгеньевской и др.).

5.7. Развитие физиологии: деятельность д.М. Велланского, и.Т. Глебова, а.М. Филомафитского, и.Е. Дядьковского.

5.8. Становление клиники внутренних болезней. Роль внедрения клинического преподавания. М.Я. Мудров–основоположник клинической медицины в России.

5.9. Вклад выдающихся врачей России в медицинскую науку (ф.П. Гааз. Ф.И. Иноземцев).

Занятие 19

5. Информационный блок.

5.1. Общая характеристика развития естественных наук в России во 2-й половине XIX - начале XX веков. Выдающиеся достижения российских ученых в области естествознания

5.2. Генетические исследования в России, возникновение крупнейшей генетической школы.

5.3.Отечественные гистологические школы: а.И. Бабухин.

5.4. Становление отечественной биохимии: а.Я. Данилевский, а.Д. Бульгинский.

5.5. Становление отечественной физиологии. И.М. Сеченов - великий русский физиолог.

5.6. Развитие патологической анатомии, а.И. Полунин, и.Ф. Клейн, м.Н. Никифоров и др.

5.7. Возникновение и развитие патологической физиологии (в.В. Пашутин и др.)

5.8. П.Ф. Лесгафт – основоположник отечественной науки о физическом воспитании.

5.10 Медицинское образование в России. Дерптский и Казанский университеты.

5.11. Женское медицинское образование в России.

Занятие 20

5. Информационный блок.

5.1. Реформы в области медицины. Земская медицина: организация медицинской помощи, деятельность земских санитарных врачей.

5.2. Городская и фабрично-заводская медицина. Больничное дело. Первые шаги страховой медицины.

5.3. Общая характеристика развития клинической медицины в России во 2-й половине XIX - начале XX веков. Ведущие русские терапевтические школы. Школа а.А. Остроумова.

5.4. С.П. Боткин – основоположник клинической медицины.

5.5. Г.А. Захарьин – выдающийся клиницист.

5.6. Общая характеристика развития хирургии в России во 2-й половине XIX - начале XX веков. Ведущие русские хирургические школы. А.А. Бобров, п.И. Дьяконов.

5.7. Врачебная, научно-педагогическая и общественная деятельность н.В. Склифосовского.

5.8. Дифференциация клинических дисциплин. Развитие акушерства, гинекологии и педиатрии.

Занятие 21

5. Информационный блок.

5.1. Российская микробиология и иммунология в конце XIX - начале XX веков: л.С. Ценковский, г.Н. Габричевский, н.Ф. Гамалея и их вклад в развитие микробиологии.

5.3. Вклад и.И. Мечникова в отечественную и мировую науку.

5.4. Общая характеристика санитарного состояния и развития предупредительной медицины в России во 2-ой половине XIX - начале XX веков. Организация вакционно-сывороточного дела.

5.5. Санитарные советы. Деятельность санитарных врачей (и.И. Моллессон).

5.6. Отечественные гигиенические школы характерные черты, достижения. Петербургская гигиеническая школа (а.П. Доброславин).

5.7. Московская гигиеническая школа (ф.Ф. Эрисмана).

5.8. Становление санитарной статистики. Общая характеристика состояния здоровья населения (е.Е.Осипов; п.И Куркин, и.В. Попов, а.М. Мерков). Организация первой переписи населения (1897 г.).

Занятие 22

5. Информационный блок.

5.1. Достижения отечественной медицины в хх-хх1в.

5.2. Международное сотрудничество.

5.3. Всемирная организация здравоохранения (воз).

5.4. Общество Красного Креста и Красного Полумесяца.

5.5. Нобелевская премия. Лауреаты Нобелевской премии в области медицины и физиологии.

5.6. Антибиотики (а. Флеминг, э. Чейн, с.Я. Ваксман).

5.7. Генетика и молекулярная биология: установление структуры днк (1953 г. Дж. Уотсон и ф. Крик).

5.8. Развитие химии и биологии и их влияние на медицину. Витаминология (н.И.Лунин).

5.9. Развитие теоретической медицины. Физиология.

5.10. И.П. Павлов – выдающийся отечественный физиолог

5.11. Борьба с инфекционными заболеваниями. Вакцинопрофилактика (а.А.Смородинцев, м.П.Чумаков).

Занятие 23

5. Информационный блок.

5.2. Органы управления здравоохранением: Наркомздрав рсфср и ссср. Министерство здравоохранения ссср, рф.

5.3. Н.А. Семашко- первый нарком здравоохранения рсфср.

5.4. Развитие медицинской науки в ссср и рф: гинз, виэм, амн и рамн. (н.И. Вавилов, з.В. Ермольева, д.И. Ивановский и др.)

5. 5. Успехи хирургии. Пересадка тканей и органов. В.П. Демихов, с.С. Брюхоненко, в.И. Шумаков, с.С. Юдин, с.И. Спасокукоцкий, а.Н. Бакулев, в.П. Филатов.

5.8. Достижения отечественной педиатрии. Вклад м.С.Маслова, а.Ф.Тура, г.Н. Сперанского, н.Ф. Филатова.

Занятие 24

5. Информационный блок.

5.1. Народная медицина башкир. Принципы лечения и ухода, народные врачеватели, средства и приемы лечебного воздействия.

5.2. Развитие кумысолечения в Башкортостане.

5.3. Медицина и здравоохранение в Башкортостане второй половины х1х – нач. ХХв.. Земская медицина. (н.А. Гурвич, съезды земских врачей).

5.4. Здравоохранение в Башкирии в 1917-1940 гг. Наркомздрав басср (г.Г. Куватов, с.З. Лукманов, с.А.Усманов, н.Н. Байтеряков, м.Х. Камалов).

5.5. Особенности развития медицины и здравоохранения в Башкирии в годы Великой Отечественной войны. Эвакогоспитали. Медицинская помощь городскому и сельскому населению.

5.6. Медики Башкирии, участвовавшие в вов и Герои Советского Союза.

5.7 Развитие санитарно эпидемиологической службы в Башкирии (и.И. Геллерман).

5.8. Здравоохранения Башкортостана в послевоенные годы.

Занятие 25

5. Информационный блок.

5.1. Башкирский государственный медицинский университет. Этапы становления.

5.2. Развитие и достижения медицинской науки и здравоохранения.

5.3. Развитие хирургической службы в рб (и.Г. Кадыров, л.П. Крайзельбурд, а.С. Давлетов, н.Г. Гатауллин, в.М. Тимербулатов).

5.4. Развитие анатомической службы (Лукманов с.З., Габбасов а.А., Вагапова в.Ш.)

5.5. Развитие офтальмологической службы (г.Х. Кудояров, э.Р. Мулдашев).

5.6.Терапевтические школы (г.Н. Терегулов, д.И. Татаринов, з.Ш. Загидуллин).

5.7. Вклад ученых-медиков Башкирии в развитии медицины и здравоохранения (д.Н.Лазарева, н.А Шерстенников и др.).

Методические указания для преподавателей к семинарским занятиям по истории медицины

450000 Г. Уфа, ул. Ленина, 3,

5.5. Нобелевская премия. Лауреаты Нобелевской премии в области медицины и физиологии.

Нобелевская премия была учреждена 29 июня 1900 г. в соответствии с завещанием шведского промышленника и ученого Альфреда Нобеля. По сей день она остается самой почетной в мире премией в области науки.

Альфред Бернхард Нобель (Nobel, Alfred В., 1833-1896) - изобретатель динамита, был ярым пацифистом. "Мои открытия, - писал он, - скорее прекратят все войны, чем ваши конгрессы. Когда враждующие стороны обнаружат, что они в один миг могут уничтожить друг друга, люди откажутся от этих ужасов и отведения войны".

Первоначально идея А.Нобеля заключалась в оказании помощи малоимущим талантливым исследователям, которую он щедро оказывал. Финал идеи - Нобелевский фонд, проценты с которого позволяют ежегодно выплачивать Нобелевские премии в размере 1 млн. 400 тыс. долларов. В завещании Альфреда Нобеля говорится:

"Все оставшееся после меня реализуемое имущество необходимо распределить следующим образом: капитал мои душеприказчики должны перевести в ценные бумаги, создав фонд, проценты с которого будут выдаваться в виде премии тем, кто в течение предшествующего года принес наибольшую пользу человечеству. Указанные проценты следует разделить на пять равных частей, которые предназначаются: первая часть тому, кто сделал наиболее важное открытие или изобретение в области физики, вторая - тому, кто совершил крупное открытие или усовершенствование в области химии, третья - тому, кто добился выдающихся успехов в области физиологии или медицины, четвертая - создавшему наиболее значительное литературное произведение, отражающее человеческие идеалы, пятая - тому, кто внесет весомый вклад в сплочение народов, уничтожение рабства, снижение численности существующих армий и содействие мирной договоренности. Премии в области физики и химии должны присуждаться Шведской Королевской академией наук, по физиологии и медицине - Королевским Каролинским институтом в Стокгольме, по литературе - Шведской академией в Стокгольме, премия мира - комитетом из пяти человек, избираемым норвежским стортингом. Мое особое желание заключается в том, чтобы на присуждение премий не влияла национальность кандидата, чтобы премию получали наиболее достойные, независимо от того, скандинавы они или нет".

Механизм присуждения Нобелевской премии был установлен с 1900-го года. Уже тогда члены Нобелевского комитета решили собирать документированные предложения от квалифицированных экспертов различных стран. Нобелевская премия не может быть присуждена совместно более чем трем лицам. Поэтому очень малое число претендентов, имеющих выдающиеся заслуги, может надеяться на награду.

Для присвоения награды по каждому направлению существует специальный Нобелевский комитет. Шведская королевская академия наук учредила в своем составе три комитета - по физике, химии и экономике. Каролинский институт дал свое имя комитету, присуждающему премии в области физиологии и медицины. Шведская академия выбирает также комитет по литературе. Кроме того, норвежский парламент, стортинг, выбирает комитет, присуждающий премии мира.

Нобелевские комитеты играют решающую роль в процессе выбора лауреатов. Нобелевские комитеты получают право индивидуально утверждать претендента. Среди таких лиц – лауреаты Нобелевской премии прежних лет и члены Шведской королевской академии наук, Нобелевской ассамблеи Каролинского института и Шведской академии.

Приём заявок заканчивается 1 февраля. С этого момента и до сентября члены Нобелевских комитетов и несколько тысяч консультантов оценивают квалификацию кандидатов на присуждение премии.

Для выбора лауреатов приходится проделывать громадную работу. Например, из 1000 получивших право на выдвижение кандидатов по каждой из областей науки осуществляют это право от 200 до 250 человек. Поскольку предложения часто совпадают, количество действительных кандидатов оказывается несколько меньшим. Например, Шведская академия производит выбор из общего числа от 100 до 150 кандидатов. Редкий случай, когда предлагаемая кандидатура получает премию с первого представления, многие претенденты выдвигаются по несколько раз.

Впоследствии Нобелевский фонд приглашает лауреатов и членов их семей в Стокгольм и Осло 10 декабря. В Стокгольме церемония чествования проходит в Концертном зале в присутствии около 1200 человек.

Премии в области физики, химии, физиологии и медицины, литературы и экономики вручаются королем Швеции. В Осло церемония вручения Нобелевской премии мира проводится в университете, в зале ассамблей, в присутствии короля Норвегии и членов королевской семьи.

Ниже приводится список лауреатов Нобелевских премий в области физиологии и медицины и точные формулировки решений Нобелевских комитетов.

1901. Эмиль Адольф фон Беринг (Германия) - за работы по серотерапии, и прежде всего за ее использование в борьбе против дифтерии.

1902. Роналд Росс (Великобритания) - за работы по малярии, показавшие, как она поражает организм, благодаря чему была заложена основа важных исследований этого заболевания и методов борьбы с ним.

1903. Нильс Рюберг Финзен (Дания) - за метод лечения заболеваний, особенно волчанки, с помощью концентрированных световых лучей.

1904. Иван Петрович Павлов (Россия) - в знак признания его работ по физиологии пищеварения, которые позволили изменить и расширить наши знания в этой области.

1905. Роберт Кох (Германия) - за исследования и открытия в области туберкулеза.

1906. Камилло Гольджи (Италия) и Сантьяго Рамон-и-Кахаль (Испания) - за их работы по исследованию строения нервной системы.

1907. Шарль Луи Альфонс Лаверан (Франция) - за работы по изучению роли простейших как возбудителей заболеваний.

1908. Илья Ильич Мечников (Россия) и Пауль Эрлих (Германия) - за работы по иммунизации (теория иммунитета).

1909. Теодор Кохер (Швейцария) - за работы по физиологии, патологии и хирургии щитовидной железы.

1910. Альбрехт Коссель (Германия) - за работы по белковым веществам, включая нуклеины, которые внесли вклад в изучение химии клеток.

1911. Альвар Гулльстранд (Швеция) - за работы по диоптрике глаза.

1912. Алексис Каррель (Франция) - в знак признания его работ по сшиванию сосудов и трансплантации сосудов и органов.

1913. Шарль Рише (Франция) - за работы по анафилаксии.

1914. Роберт Барани (Австрия) - за работы по физиологии и патологии вестибулярного аппарата.

1919. Жюль Борде (Бельгия) - за открытия в области иммунитета.

1922. Арчибалд Вивиен Хилл (Великобритания) - за открытие явления скрытого теплообразования в мышцах и Отто Мейергоф (Германия) - за открытие законов регуляции поглощения кислорода мышцей и образования в ней молочной кислоты.

1923. Фредерик Грант Бантинг (Канада) и Джек Джеймс Рикард Маклеод (Великобритания) - за открытие инсулина.

1924. Виллем Эйнтховен (Нидерланды) - за открытие метода электрокардиографии.

1926. Йоханнес Фибигер (Дания) - за открытие спироптерального рака.

1927. Юлиус Вагнер-Яурегг (Австрия) - за открытие терапевтического эффекта инокуляции малярии в случае прогрессивного паралича.

1928. Шарль Николь (Франция) - за работы по сыпному тифу.

1929. Христиан Эйкман (Нидерланды) - за открытие антиневритического витамина и Фредерик Гоуленд Хопкинс (Великобритания) - за открытие витамина роста.

1930. Карл Ландштейнер (Австрия) - за открытие групп крови человека.

1931. Отто Генрих Варбург (Германия) - за открытие природы и функции дыхательного фермента.

1932. Чарлз Скотт Шеррингтон (Великобритания) и Эдгар Дуглас Эдриан (Великобритания) - за открытие функций нейронов.

1933. Томас Хант Морган (CШA) - за открытие функции хромосом как носителей наследственности.

1934. Джордж Xойт Уиппл (США), Джордж Ричардс Майнот (США) и Уильям Парри Мерфи (США) - за открытие методов лечения анемии введением печеночных экстрактов.

1935. Ханс Шпеманн (Германия) - за открытие "организационного эффекта" в процессе эмбрионального развития.

1936. Отто Лёви (Австрия) и Генри Холлетт Дейл (Великобритания) - за открытие химической природы нервной реакции.

1937. Альберт Сент-Дьёрди Нагирапольт (США) - за открытия, связанные с биологическим окислением, прежде всего за исследование витамина С и катализ фумаровой кислоты.

1938. Корней Хейманс (Бельгия) - за открытие роли синусового и аортального механизмов в регуляции дыхания.

1939. Герхард Дамагк (Германия) - за открытие терапевтического действия пронтозила при некоторых инфекциях.

1943. Хенрик Дам (Дания) - за открытие витамина К и Эдуард Аделберг Дойзи (США) - за открытие химической природы витамина К.

1944. Джозеф Эрлангер (США) и Герберт Спенсер Гассер (США) - за открытия, касающиеся многочисленных функциональных различии между отдельными нервными волокнами.

1945. Александер Флеминг (Великобритания), Эрнст Борис Чейн (Великобритания) и Хауард Уолтер Флори (Великобритания) - за открытие пенициллина и его терапевтического эффекта при лечении различных инфекционных заболеваний.

1946. Герман Джозеф Мюллер (США) - за открытие возникновения мутаций под воздействием рентгеновских лучей.

1947. Карл Фердинанд Кори (США) и Герти Тереза Кори (США) - за открытие процессов каталитического обмена гликогена, а также Бернардо Альберто Усай (Аргентина) - за открытие действия гормона, вырабатываемого передний долен гипофиза, на обмен сахара.

1948. Пауль Мюллер (Швейцария) - за открытие действия ДДТ как сильного яда для большинства членистоногих.

1949. Вальтер Рудольф Хесс (Швейцария) - за открытие функциональной организации промежуточного мозга и его связи с деятельностью внутренних органов, а также Антонид Эгаш Мониш (Португалия) - за открытие терапевтического действия префронтальной лейкотомии при некоторых психических заболеваниях.

1950. Филипп Шоуолтер Хенч (США), Эдуард Кендалл (США) и Тадеуш Рейхштейн (Швейцария) - за исследования гормонов коры надпочечников, их структуры и биологического действия.

1951. Макс Тейлер (США) - за открытия, связанные с желтой лихорадкой и борьбой против этой болезни.

1952. 3ельман Ваксман (США) - за открытие стрептомицина - первого антибиотика, эффективно действующего против туберкулеза.

1953. Ханс Адольф Kpeбc (Великобритания) - за открытие цикла трикарбоновой кислоты и Фриц Альберт Липманн (США) - за открытие кофермента А и его роли в промежуточном обмене веществ.

1954. Джон Эндерс (США), Фредерик Чапмен Роббинс (США) и Томас Хакл Уэллер (США) - за открытие способности вируса полиомиелита размножаться в культурах различных тканей.

1955. Аксель Хуго Теодор Теорелль (Швеция) - за исследование природы и способов действия окислительных ферментов.

1956. Андре Фредерик Курнан (США), Вернер Форссманн (Германия) и Дикинсон Ричардс (США) - за открытия, связанные с катетеризацией сердца и патологическими изменениями в системе кровообращения.

1957. Диниеле Бове (Италия) - за открытия синтетических веществ, способных блокировать действие некоторых образующихся в организме соединений, в особенности влияющих на кровеносные сосуды и поперечнополосатые мышцы.

1958. Джордж Уэлс Бидл (США) и Эдуард Тейтем (США) - за открытие способности генов регулировать определенные химические процессы ("один ген - один фермент"), а также Джошуа Ледерберг (США) - за открытия, касающиеся генетической рекомбинации у бактерии и структуры генетического аппарата.

1959. Северо Очоа (США) и Артур Корнберг (США) - за исследование механизма биологического синтеза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот.

1960. Фрэнк Бернет (Австралия) и Питер Брайан Медавар (Великобритания) - за исследования приобретенной иммунологической толерантности.

1961. Дьёрдь Бекеши (Венгрия, США) - за открытие физического механизма возбуждения в улитке внутреннего уха.

1962. Френсис Харри Крик (Великобритания), Джеймс Дьюи Уотсон (США) и Морис Уилкинс (Великобритания) - за установление молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее роли в передаче информации в живой материи.

1963. Джон Кэрью Эклс (Австралия), Алан Ллойд Ходжкин (Великобритания) и Эндрю Филдинг Хаксли (Великобритания) - за исследования ионных механизмов возбуждения и торможения в периферических и центральных частях оболочек нервных клеток.

1964. Конрад Эмиль Блох (США) и Феодор Линен (Германия) - за исследования механизма регуляции обмена холестерина и жирных кислот.

1965. Андре Мишель Львов (Франция), Франсуа Жакоб (Франция) и Жак Люсьен Moнo (Франция) - за открытие генетической регуляции синтеза ферментов и вирусов.

1966. Фрэнсис Роус (США) - за открытие опухолеродных вирусов и Чарлз Брентон Хаггинс (США) - за разработку методов лечения рака предстательной железы с помощью гормонов.

1967. Рагнар Гранит (Швеция), Холден Хартлайн (США) и Джордж Уолд (США) - за исследование зрительного процесса.

1968. Роберт Уильям Холли (США), Хар Гобинд Корана (США) и Маршалл Уоррен Ниренберг (США) - за расшифровку генетического кода и его функции в синтезе белков.

1969. Макс Дельбрюк (США), Альфред Дей Херши (США) и Сальвадор Эдуард Лурия (США) - за открытие цикла репродукции вирусов и развитие генетики бактерий и вирусов.

1970. Ульф фон Эйлер (Швеция), Джулиус Аксельрод (США) и Бернард Кац, (Великобритания) - за открытие сигнальных веществ в контактных органах нервных клеток и механизмов их накопления, освобождения и дезактивации.

1971. Эрл Уилбур Сасерленд (CШA) - за исследования, касающиеся механизма действия гормонов.

1972. Джералд Морис Эдельман (США) и Родни Роберт Портер (Великобритания) - за установление химического строения антител.

1973. Карл фон Фриш (Германия), Конрад Лоренц (Австрия) и Николас Танберген (Нидерланды, Великобритания) - за создание и использование на практике моделей индивидуального и группового поведения.

1974. Альбер Клод (Бельгия), Кристиан Рене де Дюв (Бельгия) и Джордж Эмиль Паладе (США) - за исследования структурной и функциональной организации клетки.

1975. Ренато Дульбекко (США) - за исследование механизма действия онкогенных вирусов, а также Хауард Мартин Темин (США) и Дейвид Балтимор (США) - за открытие обратной транскриптазы.

1976. Барух Бламберг (США) и Даниел Карлтон Гайдузек (США) - за открытие новых механизмов возникновения и распространения инфекционных заболеваний.

1978. Даниел Натанс (США), Хамильтон Смит (США) и Вернер Арбер (Швейцария) - за открытие ферментов рестрикции и работы по использованию этих ферментов в молекулярной генетике.

1979. Аллан Маклеод Кармак (США) и Годфри Ньюболд Хаунсфилд (Великобритания) - за разработку метода осевой томографии.

1980. Барух Бенасерраф (США), Жан Доссе (Франция) и Джордж Дейвис Снелл (США) - за их открытия генетически детерминированных структур поверхностей клеток, регулирующих иммунологические реакции.

1981. Роджер Уолкотт Cперри (США) - за открытие функциональной специализации полушарии мозга и Дэвид Хантер Хьюбел (США) и Торстен Нильс Визел (CШA) - за открытия, касающиеся обработки информации в зрительной системе.

1982. Суне Бергстрем (Швеция), Бенгт Самуэльсон (Швеция) и Джон Роберт Вейн (Великобритания) - за работу по выделению и изучению простагландинов и родственных биологически активных веществ.

1983. Барбара Мак-Клинток (США) - за открытие мигрирующих элементов (мобильных генов) генома.

1984. Нильс Кай Ерне (Великобритания) - за разработку теории идиотипической сети и Сесар Милстайн (Аргентина) и Георг Келер (Германия) - за разработку техники получения гибридом.

1985. Майкл Стюарт Браун (США) и Джозеф Леонард Голдстайн (США) - за раскрытие механизма регуляции холестеринового обмена в организме животных и человека.

1986. Стенли Коэн (США) и Рита Леви-Монтальчини (Италия) - за исследования факторов и механизмов регуляции роста клеток и организмов животных.

1987. Сузуму Тонегава (Япония) - за открытие генетической основы для образования вариационного богатства антител.

1988. Гертруда Элайон (США) и Джордж Герберт Хитчингс (США) - за разработку новых принципов создания и применения ряда лекарственных средств (противовирусных и противоопухолевых).

1989. Джон Майкл Бишоп (США) и Гарольд Элиот Вармус (США) - за фундаментальные исследование канцерогенных генов опухоли.

1990. Эдвард Томас Донналл (США) и Джозеф Эдвард Мюррей (США) - за вклад в развитие трансплантационной хирургии как метода лечения заболеваний (трансплантация костного мозга и подавление иммунитета реципиента для предотвращения отторжения трансплантата).

1991. Эрвин Нейер (Германия) и Берт Закман (Германия) - за работы в области цитологии, открывающие новые возможности для изучения функции клетки, познания механизмов ряда заболеваний и разработки специальных лекарственных препаратов.

1992. Эдвин Кребс (США) и Эдмонд Фишер (США) - за открытие обратимого фосфорилирования белков как регулирующего механизма клеточного метаболизма.

1993. Робертс Р., Шарп Ф. (США) - за открытие прерывистой структуры гена

1994. Гилман А., Родбелл М. (США) - за открытие белков-посредников (G-белков), участвующих в передаче сигналов между клетками и внутри клеток, и выяснение их роли в молекулярных механизмах возникновения ряда инфекционных болезней (холера, коклюш и др.)

1995. Вишаус Ф., Льюис Э. Б. (США), Нюслайн-Фолард Х. (Германия) - за исследование генетической регуляции ранних стадий эмбрионального развития.

1996. Доэрти П. (Австралия), Цинкернагель Р. (Швейцария) - за открытие механизма распознавания клетками иммуной системы организма (Т -лимфоцитами), клеток инфицированных вирусом.

1997. Стенли Прузинер (США) - за вклад в изучение болезнетворного агента, вызывающего губчатую энцефалопатию, или "коровье бешенство", у крупного рогатого скота.

1998. Роберта Фёрчготт (США), Луис Игнарро (США) и Ферид Мюрад (США - за открытие "окиси азота как сигнальной молекулы в кардиоваскулярной системе".

2000. Арвид Карлссон (Шведция), Пол Грингард (США) и Эрик Кэндел (США) - за исследования нервной системы человека, позволившие понять механизм возникновения неврологических и психических заболеваний и создать новые эффективные лекарственные средства.

2001 – Леланд Хартвелл, Тимоти Хант, Пол Нерс – «Открытие ключевых регуляторов клеточного цикла».

2002 – Сидней Бреннер, Роберт Хорвиц, Джон Салстон – «За открытия в области генетического регулирования развития человеческих органов».

2003 – Пол Лотербур, Питер Мэнсфилд – «За изобретение метода магнитно-резонансной томографии».

2004 – Ричард Эксел, Линда Бак – «За исследования обонятельных рецепторов и организации системы органов обоняния».

2005 – Барри Маршалл, Робин Уоррен – «За работы по изучению влияния бактерии Helicobacter pylori на возникновение гастрита и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки».

2006 – Эндрю Файер, Крейг Мелло – «За открытие РНК-интерференции – эффекта гашения активности определенных генов».

2007 – Марио Капеччи, Мартин Эванс, Оливер Смитис – «За их открытие принципов введения специфических генных модификаций у мышей с использованием эмбриональных стволовых клеток».

2008 – Харальд цур Хаузен, За открытие вируса папилломы человека , вызывающего рак шейки матки».Франсуаз Барре-Синусси и Люк Монтанье. За открытие ВИЧ».

2009 году лауреатами Нобелевской премии в области физиологии и медицины стали американские ученые Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак за открытие механизма защиты хромосом теломерами. Их научная работа имеет большое значение для понимания процесса старения и поиска новых путей лечения рака.

2010 года по физиологии и медицине удостоен 85-летний ученый из Великобритании Роберт Джеффри Эдвардс (Robert G. Edwards), разработавший в 1978 году технологию искусственного оплодотворения in vitro (экстракорпоральное оплодотворение – ЭКО). За последние двадцать лет благодаря этой технологии родилось более четырёх миллионов людей.

2011. Ралф Стейнман, «За открытиедендритных клетоки изучение их значения для приобретённого иммунитета».

Жюль Хоффман,Брюс Бётлер«За работы по изучению активации врожденногоиммунитета»

2012. Джон Гёрдон, Синъя Яманака «За работы в области биологии развития и получения индуцированных стволовых клеток».

Первая нобелевская премия 2017 года, которую традиционно вручают за достижения в области физиологии и медицины, досталась американским ученым за открытие молекулярного механизма, обеспечивающего все живые существа собственными «биологическими часами». Это тот случай, когда о значимости научных достижений, отмеченных самой престижной премией, может судить буквально каждый: нет человека, который не был бы знаком со сменой ритмов сна и бодрствования. О том, как устроены эти часы и как удалось разобраться в их механизме, читайте в нашем материале.

В прошлом году Нобелевский комитет премии по физиологии и медицине удивил общественность - на фоне повышенного интереса к CRISPR/Cas и онкоиммунологии награду за глубоко фундаментальную работу, сделанную методами классической генетики на пекарских дрожжах. В этот раз комитет снова не пошел на поводу у моды и отметил фундаментальную работу, выполненную на еще более классическом генетическом объекте - дрозофиле. Лауреаты премии Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг, работая с мушками, описали молекулярный механизм, лежащий в основании циркадных ритмов - одной из важнейших адаптаций биологических существ к жизни на планете Земля.

Что такое биологические часы?

Циркадные ритмы - результат работы циркадных, или биологических часов. Биологические часы - это не метафора, а цепочка белков и генов, которая замкнута по принципу обратной отрицательной связи и совершает суточные колебания с циклом примерно в 24 часа - в соответствии с продолжительностью земных суток. Эта цепочка довольно консервативна у животных, а принцип устройства часов одинаков у всех живых организмов - у которых они есть. В настоящее время достоверно известно о наличии внутреннего осциллятора у животных, растений, грибов и цианобактерий , хотя у других бактерий тоже обнаруживаются некие ритмические колебания биохимических показателей. К примеру, наличие суточных ритмов предполагается у бактерий, которые формируют микробиом кишечника человека - регулируются они, по всей видимости, метаболитами хозяина.

У подавляющего большинства наземных организмов биологические часы регулируются светом - поэтому они заставляют нас спать ночью, а бодрствовать и принимать пищу днем. При смене светового режима (к примеру, в результате трансатлантического перелета) они подстраиваются под новый режим. У современного человека, который живет в условиях круглосуточного искусственного освещения, циркадные ритмы нередко нарушаются. По данным специалистов из Национальной токсикологической программы США, смещенный на вечернее и ночное время рабочий график чреват для людей серьезным риском для здоровья. Среди нарушений, связанных со сбоем циркадных ритмов, - расстройства сна и пищевого поведения, депрессия, ухудшение иммунитета, повышенная вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака, ожирения и диабета.

Суточный цикл человека: фаза бодрствования начинается с рассветом, когда в организме происходит выброс гормона кортизола. Следствием этого является повышение кровяного давления и высокая концентрация внимания. Лучшая координинация движений и время реакции наблюдаются днем. К вечеру происходит небольшое увеличение температуры тела и давления. Переход к фазе сна регулируется выбросом гормона мелатонина, причиной которого является естественное снижение освещенности. После полуночи в норме наступает фаза самого глубокого сна. За ночь температура тела снижается и к утру достигает минимального значения.

Рассмотрим подробнее устройство биологических часов у млекопитающих. Высший командный центр, или «мастер-часы», расположен в супрахиазматическом ядре гипоталамуса. Информация об освещенности поступает туда через глаза - сетчатка содержит специальные клетки, которые напрямую сообщаются с супрахиазматическим ядром. Нейроны этого ядра отдают команды остальным частям мозга, к примеру, регулируют выработку эпифизом «гормона сна» мелатонина. Несмотря на наличие единого командного центра, собственные часы есть в каждой клетке организма. «Мастер-часы» как раз и нужны для того, чтобы синхронизировать или перенастраивать периферические часы.

Принципиальная схема суточного цикла животных (слева) состоит из фаз сна и бодрствования, совпадающей с фазой питания. Справа показано, как этот цикл реализуется на молекулярном уровне - путем обратной отрицательной регуляции clock-генов

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017

Ключевыми шестеренками в часах являются активаторы транскрипции CLOCK и BMAL1 и репрессоры PER (от period ) и CRY (от cryptochrome ). Пара CLOCK-BMAL1 активирует экспрессию генов, кодирующих PER (которых у человека три) и CRY (которых у человека два). Происходит это днем и соответствует состоянию бодрствования организма. К вечеру в клетке накапливаются белки PER и CRY, которые поступают в ядро и подавляют активность собственных генов, мешая активаторам. Время жизни этих белков невелико, поэтому их концентрация быстро падает, и к утру CLOCK-BMAL1 снова способны активировать транскрипцию PER и CRY. Так цикл повторяется.

Пара CLOCK-BMAL1 регулирует экспрессию не только пары PER и CRY. Среди их мишеней имеется также пара белков, которые подавляют активность самих CLOCK и BMAL1, а также три фактора транскрипции, контролирующих множество других генов, которые не относятся непосредственно к работе часов. Ритмичные колебания концентраций регуляторных белков приводят к тому, что суточной регуляции оказываются подвержены от 5 до 20 процентов генов млекопитающих.

Причем здесь мухи?

Почти все упомянутые гены и весь механизм в целом был описан на примере мушки-дрозофилы - этим занимались американские ученые, в том числе и нынешние лауреаты Нобелевской премии: Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг.

Жизнь дрозофилы, начиная со стадии вылупления из куколки, строго регулируется биологическими часами. Мушки летают, кормятся и спариваются только днем, а ночью «спят». Кроме того, в течение первой половины ХХ века дрозофила была основным модельным объектом для генетиков, поэтому ко второй его половине у ученых накопился достаточный инструментарий для изучения мушиных генов.

Первые мутации в генах, связанных с циркадными ритмами, были описаны в 1971 году в статье Рональда Конопки и Сеймура Бензера, которые работали в Калифорнийском технологическом институте. Путем случайного мутагенеза исследователям удалось получить три линии мух с нарушением циркадного цикла: для одних мух в сутках как будто было 28 часов (мутация per L ), для других - 19 (per S ), а мухи из третьей группы вообще не имели никакой периодичности в поведении (per 0 ). Все три мутации попадали в один и тот же участок ДНК, который авторы назвали period .

В середине 80-х годов ген period был независимо выделен и описан в двух лабораториях - лаборатории Майкла Янга в университете Рокфеллера и в университете Брандейса, где работали Росбаш и Холл. В дальнейшем все трое не теряли интереса к этой тематике, дополняя исследования друг друга. Ученые установили, что введение нормальной копии гена в мозг «аритмичных» мух с мутацией per 0 восстанавливает их циркадный ритм. Дальнейшие исследования показали, что увеличение копий этого гена сокращает суточный цикл, а мутации, приводящие к снижению активности белка PER, - удлиняют.

В начале 90-х сотрудники Янга получили мух с мутацией timeless (tim ). Белок TIM был идентифицирован как партнер PER по регуляции циркадных ритмов дрозофилы. Надо уточнить, что у млекопитающих этот белок не работает - его функцию выполняет упомянутый выше CRY. Пара PER-TIM выполняет у мух ту же функцию, что у людей пара PER-CRY - в основном подавляет собственную транскрипцию. Продолжая анализировать аритмичных мутантов, Холл и Росбаш обнаружили гены clock и cycle - последний является мушиным аналогом фактора BMAL1 и в паре с белком CLOCK активирует экспрессию генов per и tim . По результатам исследований Холл и Росбаш предложили модель обратной отрицательной регуляции, которая и принята в настоящее время.

Помимо основных белков, задействованных в процессе формирования суточного ритма, в лаборатории Янга был открыт ген «тонкой настройки» часов - doubletime (dbt), продукт которого регулирует активность PER и TIM.

Отдельно стоит сказать про открытие белка CRY, который у млекопитающих заменяет TIM. Этот белок есть и у дрозофилы, и описан он был именно на мухах. Оказалось, что если мух перед наступлением темноты осветить ярким светом, циркадный цикл у них немного смещается (судя по всему, так же это работает и у людей). Сотрудники Холла и Росбаша обнаружили, что белок TIM является светочувствительным и быстро разрушается даже в результате короткого светового импульса. В поисках объяснения феномена ученые идентифицировали мутацию cry baby , которая отменяла эффект освещения. Детальное изучение мушиного гена cry (от cryptochrome ) показало, что он очень похож на уже известные к тому моменту циркадные фоторецепторы растений. Оказалось, что белок CRY воспринимает свет, связывается с TIM и способствует разрушению последнего, таким образом продлевая фазу «бодрствования». У млекопитающих, по-видимому, CRY выполняет функцию TIM и не является фоторецептором, однако на мышах было показано, что выключение CRY, так же как у мух, приводит к фазовому сдвигу в цикле «сон-бодрствование».

Жизнь на Земле подчиняется ритму, который задаёт вращение планеты вокруг себя и вокруг Солнца. У большинства живых организмов есть внутренние «часы» — механизмы, позволяющие жить сообразно этому ритму. Холл, Росбаш и Янг заглянули в клетку и увидели, как работают биологические часы.

Модельными организмами им служили мушки-дрозофилы. Генетикам удалось вычислить ген, контролирующий ритм жизни насекомых. Оказалось, что он кодирует белок, который накапливается в клетках по ночам и медленно утилизируется днём. Позже обнаружилось еще несколько белков, участвующих в регуляции циркадных ритмов. Сейчас биологам ясно, что механизм, регулирующий распорядок дня, один у всех живых организмов, от растений до людей. Этот механизм управляет активностью, содержанием гормонов, температурой тела и обменом веществ, которые меняются в зависимости от времени суток. Со времени открытий Холла, Росбаша и Янга появилось много данных о том, как резкие или постоянные отклонения образа жизни от заданного «биологическими часами» может быть опасно для здоровья.

Первые доказательства того, что у живых существ есть «чутьё времени» появились еще в XVIII веке: тогда ранцузский натуралист Жан Жак д"Орту де Мэран показал, что мимоза продолжает открывать цветки утром и закрывать вечером, даже находясь в темноте круглые сутки. Дальнейшие исследование показали, что время суток чувствуют не только растения. но и животные, в том числе и люди. Периодическую смену физиологических показателей и поведения в течение суток назвали циркадными ритмами — от лат. circa — круг и dies — день.

В 70-е годы прошлого века Сеймур Бенцер и его ученик Рональд Конопка нашли ген, контролирующий циркадные ритмы у дрозофил, и надвали его period. В 1984 году Джеффри Холл и Майкл Росбаш, работавшие в университете Бранделиса в Бостоне, и Майкл Янг из Рокфеллеровского университета Нью-Йорка, изолировали ген period , а затем Холл и Росбаш выяснили, чем занимается закодированный в нём белок, PER, — а он накапливается в клетке по ночам и тратится весь день, поэтому по его концентрации можно судить о времени суток.

Эта система, как предположили Холл и Росбаш, регулирует сама себя: белок PER блокирует активность гена period, поэтому синтез белка останавливается, как только его становится слишком много, и возобновляется по мере расходования белка. Оставалось только ответить на вопрос о том, как белок попадает в ядро клетки — ведь только там он может влиять на активность гена.

В 1994 году Янг обнаружил второй важный для циркадных ритмов ген — timeless, кодирующий белок TIM, который помогает белку PER преодолевать мембрану ядра и блокировать ген period. Еще один ген, doubletime , оказался ответственен за белок DBT, который замедляет накопление белка PER — так, чтобы цикл его синтеза и пауз между ними растянулся на 24 часа. В последующие годы было открыто много других генов и белков — частей тонкого механизма «биологических часов», в том числе и такие, которые позволяют «подводить стрелки» — белки, активность которых зависит от освещённости.

Циркадные ритмы регулируют самые разные аспекты жизни нашего тела, в том числе и на генетическом уровне: некоторые гены активнее по ночам, некоторые — днём. Благодаря открытиям лауреатов 2017 года биология циркадных ритмов превратилась в обширную научную дисциплину; каждый год пишутся десятки научных работ о том, как устроены «биологические часы» у разных видов, в том числе и человека.