نقش حفاظتی مکمل در تشکیل خشخاش. مراحل اصلی فعال سازی سیستم مکمل. "آکادمی دولتی دامپزشکی مسکو

ساختار سیستم مکمل:

1. پروتئین ها - فعال کننده ها (اجزای اولیه) - C1qrs، C2، C3، C4.

2. پروتئین های دنباله نهایی (اجزای پایانی) - C5، C6، C7، C8، C9.

3. عوامل مسیر فعال سازی جایگزین - D i، B i، P.

4. مهارکننده ها و فعال کننده های پروتئین:

دارای فعالیت آنزیمی – فاکتور I، C3b – غیرفعال کننده، کربوکسی پپتیدازها.

· پروتئین های اتصال و رقیب - C4BP (C4 - پروتئین اتصال)، ویترونکتین یا پروتئین S، C1 - INH (C1 - بازدارنده)، فاکتور H، DAF (CD55 - فاکتور تقویت کننده پوسیدگی)، CD59، MCP (CD46).

C2b توسط C4BP و DAF غیرفعال می شود، C3b توسط فاکتور H CR1 b غیرفعال می شود.

5. گیرنده های پروتئین های مکمل. گیرنده مکمل CR تعیین شده است.

CR3 (CD11b، CD18)

CR4 (CD11c، CD18)

سیستم مکمل شامل حدود چهل پروتئین پلاسما مرتبط با عملکرد است: اجزاء، فاکتورهای پروتئینی تنظیم کننده و گیرنده ها. آنها قادر به فعال سازی متوالی در قالب یک آبشار با یک اثر سیتوتوکسیک نهایی غیراختصاصی نسبت به باکتری ها، قارچ ها، ویروس ها، سلول های تومور، سلول های پیوندی و غیره هستند.

مکمل گنجانده شده است مگاسیستم های هاگمنهمراه با سیستم انعقاد خون، سیستم فیبرینولیتیک و کینین - کالیکرئین.

قطعات- اینها محصولات تجزیه اجزا هستند: C3a، C3b، و غیره. اگر قطعه غیرفعال است، حرف I را اضافه کنید: C3ai. پروتئین های با فعالیت آنزیمی با یک خط بالای حرف D نشان داده می شوند -، C4α، C4β زنجیره های جداگانه در مولکول های پپتید هستند.

بیوسنتز پروتئین های مکمل در کبد، اپیتلیوم روده کوچک، مغز استخوان، طحال و ماکروفاژها اتفاق می افتد.

سنتز و مصرف، فعال سازی و مهار در تعادل ناپایدار هستند و به شدت تنظیم می شوند. در برخی موارد، زنجیره های پلی پپتیدی یک جزء C1، C8 به طور جداگانه سنتز می شوند و درست قبل از ترشح به عنوان یک سلاح دوتایی مونتاژ می شوند. سنتز مکمل در دوره جنینی از هفته ششم رشد شروع می شود و در هفته دهم فعالیت سیتوتوکسیک قبلاً ثبت شده است.

مکانیسم های فعال سازی مکمل:

1. مسیر کلاسیک - وابسته به کمپلکس های ایمنی

2. لکتین - نزدیک به کلاسیک

3. جایگزین - وابسته به عامل P

4. پروتئاز - نزدیک به جایگزین است، اما به فاکتور P بستگی ندارد.

مسیر فعال سازی کلاسیک

این توسط مجموعه آنتی ژن + آنتی بادی (کمپلکس ایمنی - IR) تحریک می شود ، یعنی در حال حاضر نیاز به یک فرآیند ایمنی خاص دارد. این می تواند توسط کمپلکس آنتی ژن + پروتئین واکنشی C یا توسط لکتین متصل به مانوز (مسیر لکتین) - MBL ایجاد شود. با اتصال به سطح سلول هدف (*: باکتری)، آنتی بادی در ابتدا چیزی را تغییر می دهد که متعاقباً باید توسط مکمل از بین برود. اتصال یک آنتی بادی با یک آنتی ژن منجر به تغییر در پیکربندی فضایی آنتی بادی می شود که تثبیت بیشتر C1q روی آن را ممکن می کند.

با این حال، برای تثبیت قوی، 1 مولکول IgM یا 2 مولکول IgG مورد نیاز است. سایر کلاس های Ig مکمل را فعال نمی کنند.

جزء مکمل C1 از سه جزء تشکیل شده است: C1q، C1r، C1s.

C1q یک مونومر است، C1r یک دایمر (پری پروتئاز C1s)، C1s یک دایمر است (پری پروتئاز برای C2 و C4).

از نظر خارجی، مولکول C1qrs شکل لاله دارد.

اثرات فیزیولوژیکی و پاتولوژیک قطعات کمپلمان فعال شده

C2a یک ماده کینین مانند است که گیرنده های درد را تحریک می کند.

C4a - باعث اتساع شدید مویرگ ها و تورم شدید بافت می شود

C3b - تحریک چسبندگی و اپسونیزاسیون

C3a و C5a به ترتیب آنافیلوتوکسین های 1 و 2 هستند که کموتاکسی سلول ها را به محل التهاب تحریک می کنند و باعث اسپاسم عضلات صاف، افزایش نفوذپذیری مویرگی و دگرانولاسیون ماست سل ها (مثلاً به دلیل هیستامین) می شوند. C5a یک قطعه تهاجمی تر از C3a است. C5a پتانسیل سیتولیز را دارد (بسیاری از رادیکال های وابسته به اکسیژن تشکیل می شوند).

C5b6789...9 ماده ای به شکل استوانه توخالی با مراکز اتصال به چربی است. استوانه ای با قطر سوراخ 10 نانومتر، که به دلیل وجود مراکز اتصال چربی، قادر است روی غشای سلول هدف ثابت شود، آن را سوراخ کند، در نتیجه محتویات سلول به بیرون جاری می شود (به طور دقیق تر، یون های سدیم و آب وارد سلول می شوند).

توابع اساسی مکمل

1. میکروب کش - علیه باکتری ها، ویروس ها، قارچ ها

2. سیتولیتیک - در برابر سلول های تومور پیوند، در صورت آسیب شناسی - در برابر خود (در صورت نقص تنظیمی و نیش حشرات یا خزندگان).

3. مشارکت در التهاب - C2a، C3a، C4a، C5a

4. فعال شدن واکنش فاگوسیتیک: کموتاکسی، اپسونیزاسیون، چسبندگی و جذب. قطعه اصلی C3b است، اما کموتاکسی نیز توسط C3a و C5a تحریک می شود.

5. تعامل با سایر بخش های مگاسیستم هاگمن: فاکتور انعقاد 12 - قادر به فعال کردن سیستم مکمل از طریق یک مسیر جایگزین.

کالیکرئین، پلاسمین، ترومبین - فعال کننده C3، C4، C5، B.

6. مشارکت در تنظیم پاسخ ایمنی

7. مشارکت در واکنش های آلرژیک - آنافیلوتوکسین ها.

اسلاید 1

سخنرانی شماره 4. عوامل اخلاقی ایمنی ذاتی

1. سیستم مکمل

2. پروتئین های مرحله حاد التهاب

3. آمیناهای بیوژنیک

4. واسطه های لیپیدی

5. سیتوکین ها

6. اینترفرون ها

اسلاید 2

جزء طنز ایمنی ذاتیتوسط چندین سیستم به هم پیوسته - سیستم مکمل، شبکه سیتوکین، پپتیدهای باکتری کش و همچنین سیستم های هومورال مرتبط با التهاب نشان داده می شود.

عملکرد بیشتر این سیستم ها تابع یکی از دو اصل است - آبشار و شبکه. سیستم مکمل بر اساس یک اصل آبشاری عمل می کند، هنگامی که فعال می شود، عوامل به طور متوالی درگیر می شوند. علاوه بر این، اثرات واکنش‌های آبشاری نه تنها در انتهای مسیر فعال‌سازی، بلکه در مراحل میانی نیز ظاهر می‌شوند.

اصل شبکه مشخصه سیستم سیتوکین است و بر امکان عملکرد همزمان اجزای مختلف سیستم دلالت دارد. اساس عملکرد چنین سیستمی اتصال نزدیک، تأثیر متقابل و درجه قابل توجهی از قابلیت تعویض اجزای شبکه است.

اسلاید 3

متمم- یک مجموعه پروتئینی پیچیده از سرم خون.

سیستم مکمل شاملاز 30 پروتئین (جزئی، یا جناح ها، سیستم مکمل).

فعال شدسیستم مکمل به دلیل یک فرآیند آبشاری: محصول واکنش قبلی به عنوان یک کاتالیزور برای واکنش بعدی عمل می کند. علاوه بر این، هنگامی که کسری از یک جزء فعال می شود، تقسیم آن در پنج جزء اول اتفاق می افتد. محصولات این برش به عنوان بخش های فعال سیستم مکمل.

1. بزرگتر از قطعات(که با حرف b مشخص می شود)، که در هنگام برش بخش غیرفعال ایجاد می شود، روی سطح سلول باقی می ماند - فعال شدن مکمل همیشه در سطح سلول میکروبی اتفاق می افتد، اما نه در سلول های یوکاریوتی خود. این قطعه خواص یک آنزیم و توانایی تأثیرگذاری بر مؤلفه بعدی را به دست می آورد و آن را فعال می کند.

2. قطعه کوچکتر(که با حرف الف مشخص می شود) محلول است و به فاز مایع می رود، یعنی. به سرم خون

کسری از سیستم مکمل مشخص شده استمتفاوت

1. نه - اولین مورد کشف شده - پروتئین های سیستم کمپلمان با حرف C نشان داده شده است(از کلمه انگلیسی مکمل) با عدد مربوطه.

2. کسری های باقی مانده از سیستم مکمل تعیین شده است سایر حروف لاتینیا ترکیبی از آنها

اسلاید 4

مسیرهای فعال سازی مکمل

سه مسیر فعال سازی مکمل وجود دارد: کلاسیک، لکتین و جایگزین.

اسلاید 5

1. روش کلاسیکفعال سازی مکمل اساسی است. مشارکت در این مسیر فعال سازی مکمل - عملکرد اصلی آنتی بادی ها

فعال سازی مکمل از طریق مسیر کلاسیک کمپلکس ایمنی را تحریک می کند: مجموعه ای از آنتی ژن با ایمونوگلوبولین (کلاس G یا M). آنتی بادی ها می توانند جای آنها را بگیرند پروتئین واکنشی C- چنین مجموعه ای همچنین مکمل را از طریق مسیر کلاسیک فعال می کند.

مسیر کلاسیک فعال سازی مکمل انجام شدبه روش زیر.

آ. در ابتدا کسری C1 فعال می شود: از سه زیربخش (C1q، C1r، C1s) جمع شده و به آنزیم تبدیل می شود. C1-esterase(С1qrs).

ب C1-esterase کسر C4 را تجزیه می کند.

V. بخش فعال C4b به صورت کووالانسی به سطح سلول های میکروبی متصل می شود - در اینجا به فراکسیون C2 می پیوندد.

d، کسر C2، در ترکیب با کسر C4b، توسط C1-استراز با شکاف تشکیل کسر فعال C2b.

ه) کسرهای فعال C4b و C2b در یک مجتمع – С4bС2b- دارای فعالیت آنزیمی این به اصطلاح است C3 کانورتاز مسیر کلاسیک.

ه. C3 کانورتاز کسر C3 را تجزیه می کند، من در حال تولید مقادیر زیادی از کسر فعال C3b هستم.

و کسر فعال C3b به کمپلکس C4bC2b متصل می شودو آن را تبدیل می کند C5 کانورتاز(С4bС2bС3b).

ساعت C5 کانورتاز کسر C5 را تجزیه می کند.

و. کسر فعال حاصل C5b به جناح C6 می پیوندد.

j. مجتمع C5bC6 به فراکسیون C7 می پیوندد.

ل مجتمع C5bC6C7 در دولایه فسفولیپیدی غشای سلولی میکروبی تعبیه شده است.

متر به این مجتمع پروتئین C8 متصل استو پروتئین C9. این پلیمر منافذی با قطر حدود 10 نانومتر در غشای سلول میکروبی تشکیل می دهد که منجر به لیز میکروب می شود (از آنجایی که بسیاری از این منافذ در سطح آن تشکیل می شوند - "فعالیت" یک واحد C3 کانورتاز منجر به ظاهر می شود. حدود 1000 منافذ). مجتمع С5bС6С7С8С9,تشکیل شده در نتیجه فعال سازی مکمل نامیده می شود مجتمع memranattack(خشخاش).

اسلاید 6

2. مسیر لکتینفعال سازی کمپلمان توسط مجموعه ای از پروتئین طبیعی سرم خون - لکتین متصل به مانان (MBL) - با کربوهیدرات های ساختارهای سطحی سلول های میکروبی (با باقی مانده های مانوز) تحریک می شود.

اسلاید 7

3. مسیر جایگزینفعال سازی کمپلمان با اتصال کووالانسی بخش فعال C3b - که همیشه در سرم خون در نتیجه شکاف خود به خودی بخش C3 وجود دارد - با مولکول های سطحی نه همه، بلکه برخی میکروارگانیسم ها آغاز می شود.

1. رویدادهای بیشتر در حال توسعه هستندبه روش زیر.

آ. C3b فاکتور B را متصل می کند، تشکیل کمپلکس C3bB.

ب به شکل مرتبط با C3b فاکتور B به عنوان بستری برای فاکتور D عمل می کند(سرین پروتئاز سرم)، که آن را تجزیه می کند و یک کمپلکس فعال تشکیل می دهد С3bВb. این کمپلکس دارای فعالیت آنزیمی است، از نظر ساختاری و عملکردی همولوگ با C3 کانورتاز مسیر کلاسیک (C4bC2b) است و به نام مسیر جایگزین C3 کانورتاز.

V. مسیر جایگزین C3 کانورتاز خود ناپایدار است. برای اینکه مسیر جایگزین فعال سازی کمپلمان با موفقیت ادامه یابد، این آنزیم تثبیت شده توسط فاکتور P(پرپردین).

2. مبانی تفاوت عملکردییک مسیر جایگزین فعال سازی کمپلمان، در مقایسه با مسیر کلاسیک، سرعت پاسخ به پاتوژن است: از آنجایی که برای تجمع آنتی بادی های خاص و تشکیل کمپلکس های ایمنی نیازی به زمان ندارد.

درک این نکته مهم است که هم مسیرهای کلاسیک و هم مسیرهای جایگزین فعال سازی مکمل موازی عمل کنند، همچنین یکدیگر را تقویت می کنند (یعنی تقویت می کنند). به عبارت دیگر، مکمل نه «در طول مسیرهای کلاسیک یا جایگزین»، بلکه «از طریق هر دو مسیر فعال سازی کلاسیک و جایگزین» فعال می شود. این، با افزودن مسیر فعال سازی لکتین، یک فرآیند واحد است که اجزای مختلف آن ممکن است به سادگی خود را به درجات مختلف نشان دهند.

اسلاید 8

توابع سیستم مکمل

سیستم کمپلمان نقش بسیار مهمی در محافظت از ماکرو ارگانیسم در برابر عوامل بیماری زا ایفا می کند.

1. سیستم مکمل درگیر است غیر فعال کردن میکروارگانیسم ها، شامل واسطه اثر آنتی بادی ها بر میکروب ها است.

2. کسرهای فعال سیستم مکمل فعال کردن فاگوسیتوز (اپسونین - C3b و C5b).

3. کسرهای فعال سیستم مکمل شرکت می کنند تشکیل یک پاسخ التهابی.

اسلاید 9

کسرهای مکمل فعال C3a و C5a نامیده می شوند آنافیلوتوکسین هااز آنجایی که آنها از جمله در یک واکنش آلرژیک به نام آنافیلاکسی دخیل هستند. قوی ترین آنافیلوتوکسین C5a است. آنافیلوتوکسین ها عمل کنیدروی سلول ها و بافت های مختلف ماکرو ارگانیسم.

1. تأثیر آنها بر ماست سل هاباعث دگرانولاسیون دومی می شود.

2. آنافیلوتوکسین ها نیز روی آن اثر می گذارند عضله صاف، باعث انقباض آنها می شود.

3. آنها نیز عمل می کنند دیواره رگ: باعث فعال شدن اندوتلیوم و افزایش نفوذپذیری آن می شود که شرایطی را برای برون ریزی (خروج) مایع و سلول های خونی از بستر عروقی در طی ایجاد واکنش التهابی ایجاد می کند.

علاوه بر این، آنافیلوتوکسین ها هستند تعدیل کننده های ایمنی، یعنی آنها به عنوان تنظیم کننده پاسخ ایمنی عمل می کنند.

1. C3aبه عنوان یک سرکوب کننده ایمنی عمل می کند (یعنی پاسخ ایمنی را سرکوب می کند).

2. C5aیک محرک ایمنی است (یعنی پاسخ ایمنی را تقویت می کند).

اسلاید 10

پروتئین های فاز حاد

برخی از واکنش‌های هومورال ایمنی ذاتی از نظر هدف مشابه واکنش‌های ایمنی تطبیقی ​​هستند و می‌توان آنها را پیشینیان تکاملی آنها دانست. چنین پاسخ‌های ایمنی ذاتی نسبت به ایمنی تطبیقی ​​در سرعت رشد برتری دارند، اما نقطه ضعف آن‌ها عدم اختصاصیت برای آنتی‌ژن‌ها است. ما چند واکنش ایمنی ذاتی و سازگار با نتایج مشابه را در بخش مکمل (فعال سازی جایگزین و کلاسیک مکمل) مورد بحث قرار دادیم. مثال دیگری در این بخش مورد بحث قرار خواهد گرفت: پروتئین های فاز حاد برخی از اثرات آنتی بادی ها را در یک نسخه تسریع شده و ساده شده بازتولید می کنند.

پروتئین های فاز حاد (راکتورها) گروهی از پروتئین ها هستند که توسط سلول های کبدی ترشح می شوند. در طول التهاب، تولید پروتئین های فاز حاد تغییر می کند. هنگامی که سنتز افزایش می یابد، پروتئین ها مثبت و هنگامی که سنتز کاهش می یابد، آنها را واکنش دهنده های منفی فاز حاد التهاب می نامند.

پویایی و شدت تغییرات در غلظت سرمی پروتئین های مختلف فاز حاد در طول توسعه التهاب یکسان نیست: غلظت پروتئین واکنشی C و آمیلوئید P سرم بسیار قوی (ده ها هزار بار) - به سرعت و به طور خلاصه افزایش می یابد. (تقریباً تا پایان هفته اول عادی می شود)؛ سطح هاپتوگلوبین و فیبرینوژن به ترتیب در هفته دوم و سوم واکنش التهابی کمتر (صدها برابر) افزایش می یابد. این ارائه فقط واکنش دهنده های مثبت را در نظر می گیرد فرآیندهای ایمنی

اسلاید 11

با توجه به عملکرد آنها، چندین گروه از پروتئین های فاز حاد متمایز می شوند.

به پروتئین های انتقال دهندهشامل پرآلبومین، آلبومین، اوروسوموکوئید، لیپوکالین ها، هاپتوگلوبین، ترانسفرین، پروتئین های متصل شونده به مانوز و رتینول و غیره است. آنها نقش حامل متابولیت ها، یون های فلزی و عوامل فعال فیزیولوژیکی را بازی می کنند. نقش عوامل در این گروه به طور قابل توجهی افزایش می یابد و در طول التهاب از نظر کیفی تغییر می کند.

گروه دیگری تشکیل می شود پروتئازها(تریپسینوژن، الاستاز، کاتپسین ها، گرانزیم ها، تریپتازها، کیمازها، متالوپروتئینازها)، که فعال شدن آنها برای تشکیل بسیاری از واسطه های التهابی، و همچنین برای اجرای عملکردهای موثر، به ویژه قاتل، ضروری است. فعال شدن پروتئازها (تریپسین، کیموتریپسین، الاستاز، متالوپروتئینازها) با تجمع مهارکننده های آنها متعادل می شود. α2-ماکروگلوبولین در سرکوب فعالیت پروتئازهای گروه های مختلف نقش دارد.

علاوه بر موارد ذکر شده، پروتئین های فاز حاد شامل فاکتورهای انعقادی و فیبرینولیز و همچنین پروتئین های ماتریکس بین سلولی(به عنوان مثال، کلاژن ها، الاستین ها، فیبرونکتین) و حتی پروتئین های سیستم کمپلمان.

اسلاید 12

پنتراکسین هاپروتئین های خانواده پنتراکسین خواص واکنش دهنده های فاز حاد را به طور کامل نشان می دهند: در 2-3 روز اول توسعه التهاب، غلظت آنها در خون 4 مرتبه افزایش می یابد.

پروتئین واکنشی C و آمیلوئید P سرمتوسط سلول های کبدی تشکیل و ترشح می شوند. القا کننده اصلی سنتز آنها IL-6 است. پروتئین PTX3 توسط میلوئید (ماکروفاژها، سلول‌های دندریتیک)، سلول‌های اپیتلیال و فیبروبلاست‌ها در پاسخ به تحریک از طریق TLRs و همچنین تحت تأثیر سایتوکاین‌های پیش‌التهابی (به عنوان مثال، IL-1β، TNFα) تولید می‌شود.

غلظت پنتراکسین ها در سرم با التهاب به شدت افزایش می یابد: پروتئین واکنشی C و آمیلوئید P سرم - از 1 میکروگرم در میلی لیتر به 1-2 میلی گرم در میلی لیتر (یعنی 1000 بار)، PTX3 - از 25 به 200-800 نانوگرم در میلی لیتر. . حداکثر غلظت 6-8 ساعت پس از القای التهاب به دست می آید. پنتراکسین ها با توانایی اتصال به انواع مختلفی از مولکول ها مشخص می شوند.

پروتئین واکنشی C برای اولین بار به دلیل توانایی آن در اتصال پلی ساکارید C ( استرپتوکوک پنومونیه) که نام آن را مشخص کرد. پنتراکسین ها همچنین با بسیاری از مولکول های دیگر تعامل می کنند: C1q، پلی ساکاریدهای باکتری، فسفوریل کولین، هیستون ها، DNA، پلی الکترولیت ها، سیتوکین ها، پروتئین های ماتریکس خارج سلولی، لیپوپروتئین های سرم، اجزای مکمل با یکدیگر و همچنین با Ca 2+ و یون های فلزی دیگر.

برای تمام پنتراکسین‌های مورد بررسی، گیرنده‌های میل ترکیبی بالا روی سلول‌های میلوئید، لنفوئید، اپیتلیال و سایر سلول‌ها وجود دارد. علاوه بر این، این گروه از پروتئین های فاز حاد میل نسبتاً بالایی با گیرنده هایی مانند FcγRI و FcγRII دارند. تعداد زیاد مولکول هایی که پنتراکسین ها با آنها تعامل دارند، تنوع گسترده ای از عملکرد آنها را تعیین می کند.

شناسایی و اتصال PAMP ها توسط پنتراکسین ها دلیلی برای در نظر گرفتن آنها به عنوان یک نوع گیرنده های تشخیص پاتوژن محلول می دهد.

به مهم ترین عملکرد پنتراکسین هاآنها شامل مشارکت آنها در واکنش های ایمنی ذاتی به عنوان عواملی هستند که باعث فعال شدن کمپلمان از طریق C1q می شوند و در opsonization میکروارگانیسم ها شرکت می کنند.

توانایی فعال سازی مکمل و اپسونیزاسیون پنتراکسین ها آنها را به نوعی "پروتوآنتی بادی" تبدیل می کند که تا حدی عملکرد آنتی بادی ها را در مرحله اولیه پاسخ ایمنی انجام می دهد، زمانی که آنتی بادی های تطبیقی ​​واقعی هنوز زمان لازم برای توسعه را نداشته اند.

نقش پنتراکسین ها در ایمنی ذاتی نیز شامل فعال شدن نوتروفیل ها و مونوسیت ها/ماکروفاژها، تنظیم سنتز سیتوکین ها و تظاهر فعالیت کموتاکتیک به سمت نوتروفیل ها است. پنتراکسین‌ها علاوه بر مشارکت در پاسخ‌های ایمنی ذاتی، عملکرد ماتریکس خارج سلولی را در طول التهاب، کنترل آپوپتوز و حذف سلول‌های آپوپتوز تنظیم می‌کنند.

اسلاید 13

آمین های بیوژنیک

این گروه از واسطه ها شامل هیستامین و سروتونین است که در گرانول های ماست سل موجود است. این آمین ها که در طی دگرانولاسیون آزاد می شوند، اثرات مختلفی را ایجاد می کنند که نقش کلیدی در ایجاد تظاهرات اولیه حساسیت فوری دارند.

هیستامین (5-β-ایمیدازولیل اتیلامین)- واسطه اصلی آلرژی. از هیستیدین تحت تأثیر آنزیم هیستیدین دکربوکسیلاز تشکیل می شود.

از آنجایی که هیستامین در گرانول های ماست سل به شکل نهایی موجود است و فرآیند گرانولاسیون به سرعت اتفاق می افتد، هیستامین خیلی زود در محل ضایعه آلرژیک ظاهر می شود و بلافاصله در غلظت بالا ظاهر می شود که تظاهرات حساسیت فوری را تعیین می کند. هیستامین به سرعت (95٪ در 1 دقیقه) با مشارکت 2 آنزیم - هیستامین-N-متیل ترانسفراز و دیامین اکسیداز (هیستامیناز) متابولیزه می شود. این به ترتیب N-methylhistamine و ایمیدازول استات (با نسبت تقریباً 2:1) تولید می کند.

4 نوع گیرنده برای هیستامین H 1 - H 4 وجود دارد. در فرآیندهای آلرژیک، هیستامین عمدتاً روی عضلات صاف و اندوتلیوم عروقی اثر می‌کند و به گیرنده‌های H1 آنها متصل می‌شود. این گیرنده‌ها سیگنال فعال‌سازی را به واسطه تبدیل فسفوئینوزیتیدها با تشکیل دی‌اسیل گلیسرول و بسیج Ca2+ ارائه می‌کنند.

این اثرات تا حدی به دلیل تشکیل اکسید نیتریک و پروستاسیکلین در سلول ها (هدف هیستامین) است. هیستامین با تأثیر بر انتهای عصبی، باعث ایجاد احساس خارش می شود که مشخصه تظاهرات آلرژیک در پوست است.

در انسان، هیستامین نقش مهمی در ایجاد پرخونی پوست و رینیت آلرژیک دارد. مشارکت آن در ایجاد واکنش های آلرژیک عمومی و آسم برونش کمتر آشکار است. در عین حال، هیستامین و مواد مربوطه از طریق گیرنده های H2 اثر تنظیمی دارند، گاهی اوقات تظاهرات التهاب را کاهش می دهند، کموتاکسی نوتروفیل ها و آزادسازی آنزیم های لیزوزومی آنها و همچنین آزاد شدن خود هیستامین را تضعیف می کنند.

هیستامین از طریق گیرنده های H2 روی قلب، سلول های ترشحی معده اثر می گذارد، تکثیر و فعالیت سیتوتوکسیک لنفوسیت ها و همچنین ترشح سیتوکین ها را سرکوب می کند. بیشتر این اثرات با فعال شدن آدنیلات سیکلاز و افزایش سطح cAMP داخل سلولی انجام می شود.

داده‌های مربوط به نقش نسبی گیرنده‌های هیستامین مختلف در اجرای عملکرد آن بسیار مهم است، زیرا بسیاری از داروهای ضد آلرژی مسدودکننده‌های گیرنده‌های هیستامین H1 (اما نه H2 و دیگر) هستند.

اسلاید 14

واسطه های لیپیدی

عوامل هومورال ماهیت لیپیدی نقش مهمی در تنظیم فرآیندهای ایمنی و همچنین در ایجاد واکنش های آلرژیک دارند. پرتعدادترین و مهم ترین آنها ایکوزانوئیدها هستند.

ایکوزانوئیدها محصولات متابولیکی اسید آراشیدونیک، یک اسید چرب چند غیر اشباع هستند که مولکول آن حاوی 20 اتم کربن و 4 پیوند غیراشباع است. اسید آراشیدونیک از فسفولیپیدهای غشایی به عنوان محصول مستقیم فسفولیپاز A (PLA) یا محصول غیرمستقیم تبدیلات با واسطه PLC تشکیل می شود.

تشکیل اسید آراشیدونیک یا ایکوزانوئیدها پس از فعال شدن انواع مختلف سلول ها، به ویژه سلول هایی که در ایجاد التهاب، به ویژه آلرژیک نقش دارند، رخ می دهد: اندوتلیال و ماست سل ها، بازوفیل ها، مونوسیت ها و ماکروفاژها.

متابولیسم اسید آراشیدونیک می تواند به دو صورت انجام شود - توسط سیکلواکسیژناز یا 5'-لیپوکسیژناز کاتالیز می شود. مسیر سیکلواکسیژناز منجر به تشکیل پروستاگلاندین ها و ترومبوکسان ها از واسطه های ناپایدار - پروستاگلاندین های اندوپروکسید G2 و H2 می شود و مسیر لیپوکسیژناز منجر به تشکیل لکوترین ها و 5-hydroxyeicosatetraenoate از طریق محصولات واسطه ای11,1,1,4,1,4 و operoxy می شود. -ایکوزاتترانوئیک اسید و لکوترین A4) و همچنین لیپوکسین ها - محصولات لیپواکسیژناسیون مضاعف (تحت عمل دو لیپوکسیژناز - به زیر مراجعه کنید).

پروستاگلاندین ها و لکوترین ها اثرات فیزیولوژیکی جایگزین را از بسیاری جهات نشان می دهند، اگرچه تفاوت های قابل توجهی در فعالیت در این گروه ها وجود دارد.

ویژگی مشترک این گروه از عوامل، تأثیر غالب آنها بر دیواره عروق و عضلات صاف و همچنین اثر کموتاکتیک است. این اثرات از طریق تعامل ایکوزانوئیدها با گیرنده های خاص در سطح سلول تحقق می یابد. برخی از اعضای خانواده ایکوزانوئیدها اثرات سایر فاکتورهای وازواکتیو و کموتاکتیک مانند آنافیلاتوکسین ها (C3a, C5a) را افزایش می دهند.

اسلاید 15

لکوترین ها (LT)- اسیدهای چرب C 20 که مولکول آنها دارای یک گروه OH در موقعیت 5 و زنجیره های جانبی حاوی گوگرد در موقعیت 6 مانند گلوتاتیون است.

2 گروه از لکوترین ها وجود دارد:

یکی از آنها شامل لوکوترین های C4، D4 و E4 است که سیستئینیل لکوترین ها (Cys-LT) نامیده می شوند.

دوم شامل یک عامل - لکوترین B4 است.

لکوترین ها در عرض 5 تا 10 دقیقه پس از فعال شدن ماست سل ها یا بازوفیل ها تشکیل و ترشح می شوند.

لوکوترین C4 به مدت 3-5 دقیقه در فاز مایع وجود دارد و در این مدت به لکوترین D4 تبدیل می شود. لوکوترین D4 برای 15 دقیقه آینده وجود دارد و به آرامی به لکوترین E4 تبدیل می شود.

لکوترین ها اثر خود را از طریق گیرنده های متعلق به گروه گیرنده های پورینی از خانواده گیرنده های رودوپسین مانند، پوشش غشایی 7 برابر و مرتبط با پروتئین G اعمال می کنند.

گیرنده های لکوترین بر روی سلول های طحال، لکوسیت های خون بیان می شوند، علاوه بر این، CysLT-R1 روی ماکروفاژها، سلول های روده، اپیتلیوم هوا و CysLT-R2 روی سلول های آدرنال و مغز وجود دارد.

سیستینیل لوکوترین ها (به ویژه لوکوترین D4) باعث اسپاسم عضلات صاف می شوند و جریان خون موضعی را تنظیم می کنند و فشار خون را کاهش می دهند. سیستینیل لوکوترین ها واسطه واکنش های آلرژیک، به ویژه، فاز آهسته برونکواسپاسم در آسم برونش هستند.

علاوه بر این، آنها تکثیر لنفوسیت ها را سرکوب کرده و تمایز آنها را تقویت می کنند.

پیش از این، مجموعه این عوامل (لکوترین‌های C4، D4 و E4) ماده با واکنش آهسته A نامیده می‌شد.

یکی دیگر از محصولات مسیر لیپوکسیژناز، 5-هیدروکسی ایکوزاتترانوات، نسبت به لوکوترین ها فعالیت کمتری دارد، اما می تواند به عنوان یک شیمی درمانی و فعال کننده نوتروفیل ها و ماست سل ها عمل کند.

اسلاید 16

پروستاگلاندین ها (PG) - اسیدهای چرب C 20 که مولکول آن حاوی حلقه سیکلوپنتان است.

انواع پروستاگلاندین ها که در نوع و موقعیت گروه های جایگزین (هیدروکسی، هیدروکسی-) متفاوت هستند، با حروف مختلف مشخص می شوند. اعداد در نام تعداد پیوندهای غیر اشباع در مولکول را نشان می دهد.

پروستاگلاندین ها دیرتر از کینین ها و هیستامین، کمی دیرتر از لکوترین ها، اما همزمان با مونوکاین ها (6 تا 24 ساعت پس از شروع التهاب) در محل التهاب تجمع می یابند.

علاوه بر اثر وازواکتیو و کموتاکتیکی که در همکاری با سایر عوامل به دست می آید، پروستاگلاندین ها (به ویژه پروستاگلاندین E2) اثر تنظیمی در فرآیندهای التهابی و ایمنی دارند.

پروستاگلاندین E2 اگزوژن باعث برخی تظاهرات پاسخ التهابی می شود، اما پاسخ ایمنی و واکنش های آلرژیک را سرکوب می کند.

بنابراین پروستاگلاندین E2 فعالیت سیتوتوکسیک ماکروفاژها، نوتروفیل ها و لنفوسیت ها، تکثیر لنفوسیت ها و تولید سیتوکین ها توسط این سلول ها را کاهش می دهد.

تمایز لنفوسیت‌های نابالغ و سلول‌های دیگر سری‌های خونساز را تقویت می‌کند.

برخی از اثرات پروستاگلاندین E2 با افزایش سطح cAMP داخل سلولی همراه است.

پروستاگلاندین های E2 و D2 تجمع پلاکتی را مهار می کنند. پروستاگلاندین های F2 و D2 باعث انقباض عضله صاف برونش می شوند در حالی که پروستاگلاندین E2 آن را شل می کند.

اسلاید 17

ترومبوکسان A2 (TXA2) - اسید چرب C 20; مولکول آن دارای یک حلقه 6 عضوی حاوی اکسیژن است.

این یک مولکول بسیار ناپایدار (نیمه عمر 30 ثانیه) است و به ترومبوکسان B2 غیر فعال تبدیل می شود.

ترومبوکسان A2 باعث انقباض عروق خونی و برونش ها، تجمع پلاکتی با آزاد شدن آنزیم ها و سایر عوامل فعال می شود که باعث میتوژنز لنفوسیت ها می شود.

یکی دیگر از محصولات مسیر سیکلوکسیژناز است پروستاگلاندین I2(پروستاسیکلین) - همچنین ناپایدار است. این اثر خود را از طریق cAMP اعمال می کند، رگ های خونی را بسیار گشاد می کند، نفوذپذیری آنها را افزایش می دهد و از تجمع پلاکتی جلوگیری می کند.

همراه با فاکتور پپتیدی برادی کینین، پروستاسیکلین باعث ایجاد احساس درد در هنگام التهاب می شود.

اسلاید 18

سیتوکینها

اطلاعات مربوطه.

سیستم مکمل، متشکل از تقریباً 30 پروتئین، هر دو در گردش و بیان شده بر روی غشاء، یک شاخه مؤثر مهم از پاسخ‌های ایمنی اکتسابی ذاتی و اکتسابی با واسطه آنتی‌بادی است. اصطلاح "مکمل" از این واقعیت ناشی می شود که این ماده حساس به دما در سرم خون برای "تکمیل" توانایی آنتی بادی ها برای از بین بردن باکتری ها کشف شد. مشخص شده است که مکمل نقش عمده ای در محافظت در برابر بسیاری از میکروارگانیسم های عفونی دارد.

مهمترین اجزای عملکرد محافظتی آن عبارتند از: 1) تولید اپسونین ها - مولکول هایی که توانایی ماکروفاژها و نوتروفیل ها را برای فاگوسیتوز افزایش می دهند. 2) تولید آنافیلاتوکسین - پپتیدهایی که باعث ایجاد واکنش های التهابی موضعی و سیستمیک می شوند. 3) کشتن مستقیم میکروارگانیسم ها.

سایر عملکردهای مهم مکمل شناخته شده است، مانند تقویت پاسخ های ایمنی خاص آنتی ژن و حفظ هموستاز (ثبات در بدن) با حذف کمپلکس های ایمنی و سلول های مرده یا در حال مرگ. همچنین می دانیم که عدم کنترل فعال سازی کمپلمان می تواند باعث آسیب به سلول ها و بافت های بدن شود.

اجزای مکمل در کبد و همچنین توسط سلول های درگیر در پاسخ التهابی سنتز می شوند. غلظت تمام پروتئین های مکمل در خون در گردش تقریبا 3 میلی گرم در میلی لیتر است. (برای مقایسه، غلظت IgG در خون تقریباً 12 میلی گرم در میلی لیتر است) غلظت برخی از اجزای مکمل بالا است (به عنوان مثال، حدود 1 میلی گرم در میلی لیتر برای C3)، در حالی که سایر اجزا (مانند فاکتور D و C2) موجود در مقادیر کم

مسیرهای فعال سازی مکمل

مراحل اولیه فعال‌سازی مکمل شامل فعال‌سازی متوالی آبشاری اجزای آن یکی پس از دیگری است. در این مرحله فعال شدن یک جزء باعث القای عمل آنزیم می شود که به نوبه خود منجر به فعال شدن جزء بعدی می شود. از آنجایی که یک مولکول آنزیمی فعال می تواند بسیاری از مولکول های سوبسترا را جدا کند، این آبشار واکنش ها سیگنال اولیه نسبتا ضعیف را تقویت می کند. این ویژگی‌های آبشاری سیستم کمپلمان مشابه مواردی است که در سایر آبشارهای سرم با هدف تشکیل لخته و تولید کینین‌ها، واسطه‌های عروقی التهاب مشاهده می‌شود.

پس از فعال شدن، اجزای جداگانه به قطعاتی تقسیم می شوند که با حروف کوچک مشخص می شوند. کوچکتر از قطعات تقسیم شده معمولا با حرف "a" و بزرگتر با "b" مشخص می شود. با این حال، از نظر تاریخی، بزرگتر از قطعات شکاف C2 معمولا به عنوان C2a و کوچکتر به عنوان C2b نامیده می شد. (با این حال، در برخی از متون و مقالات، قطعات مکمل C2 به صورت معکوس مشخص شده اند.) قطعات برش بیشتر نیز با حروف کوچک مشخص می شوند، به عنوان مثال C3d.

سه مسیر شناخته شده برای فعال سازی مکمل وجود دارد:کلاسیک، لکتین و جایگزین.

شروع هر مسیر فعال سازی با اجزا و فرآیندهای شناسایی خاص خود مشخص می شود، اما مراحل بعدی شامل اجزای یکسان در هر سه می شود. خواص هر یک از مسیرهای فعال سازی و موادی که آنها را فعال می کنند در زیر بحث شده است.

روش کلاسیک

مسیر فعال سازی کلاسیک به این دلیل نامیده می شود که برای اولین بار شناسایی شد. اجزای پروتئینی مسیر کلاسیک C1، C2، C9 تعیین می شوند. (اعداد به ترتیبی که اجزا کشف شده اند مرتب می شوند، نه به ترتیبی که فعال می شوند.) کمپلکس های آنتی ژن-آنتی بادی فعال کننده های اصلی مسیر کلاسیک هستند. بنابراین، دومی مسیر موثر اصلی فعال شدن پاسخ ایمنی تطبیقی ​​هومورال است.

فعال‌کننده‌های دیگر برخی از ویروس‌ها، سلول‌های مرده و غشاهای داخل سلولی (مانند میتوکندری)، تجمعات ایمونوگلوبولین و β-آمیلوئید موجود در پلاک‌های بیماری آلزایمر هستند. پروتئین واکنشی C یک پروتئین فاز حاد - جزئی از پاسخ التهابی است. به پلی ساکارید فسفوریل کولین که بر روی سطح بسیاری از باکتری ها (به عنوان مثال، استرپتوکوک پنومونیه) بیان می شود، متصل می شود و همچنین مسیر کلاسیک را فعال می کند.

مسیر کلاسیک زمانی آغاز می شود که C1 به یک آنتی بادی در مجموعه آنتی ژن-آنتی بادی، مانند یک آنتی بادی متصل به یک آنتی ژن بیان شده در سطح یک باکتری، متصل شود (شکل 13.1). جزء C1 مجموعه ای از سه پروتئین مختلف است: Clq (شامل شش جزء فرعی یکسان) مرتبط با دو مولکول (دو تا از هر کدام) - Clr و Cls. هنگامی که کلر فعال می شود، نواحی کروی آن - اجزای فرعی Clq - به یک مکان اختصاصی Clq روی قطعات Fc یکی از یک IgM یا دو مولکول IgG نزدیک متصل به آنتی ژن متصل می شوند (اتصال IgG در شکل 13.1 نشان داده شده است).

بنابراین، آنتی بادی های IgM و IgG فعال کننده های موثر مکمل هستند. ایمونوگلوبولین های انسانی که توانایی اتصال به کلر و فعال کردن آن را دارند، به ترتیب کاهش این توانایی مرتب شده اند: IgM > > IgG3 > IgG 1 > IgG2. ایمونوگلوبولین های IgG4، IgD، IgA و IgE با Clq تعامل نمی کنند و آن را ثابت یا فعال نمی کنند، یعنی. مکمل را از طریق مسیر کلاسیک فعال نکنید.

پس از اتصال C1 به کمپلکس آنتی ژن-آنتی بادی، Cls فعالیت آنزیمی پیدا می کند. این شکل فعال به عنوان Cls-esterase شناخته می شود. این جزء بعدی مسیر کلاسیک، C4، را به دو بخش تقسیم می‌کند: C4a و C4b. قسمت کوچکتر - C4a - در حالت محلول باقی می ماند و C4b به صورت کووالانسی به سطح باکتری یا سایر مواد فعال کننده متصل می شود.

سپس بخشی از C4b که به سطح سلول متصل است، به C2 متصل می شود که توسط Cls شکاف می دهد. برش C2 باعث تولید قطعه C2b می شود که در حالت محلول باقی می ماند و C2a. به نوبه خود، C2a به C4b در سطح سلول متصل می شود تا کمپلکس C4b2a را تشکیل دهد. این کمپلکس مسیر کلاسیک C3 کانورتاز نامیده می شود، زیرا همانطور که در ادامه خواهیم دید، این آنزیم جزء بعدی یعنی C3 را می شکافد.

مسیر لکتین

مسیر لکتین توسط باقی مانده های مانوز انتهایی در پروتئین ها و پلی ساکاریدهای موجود در سطح باکتری ها فعال می شود. این باقیمانده ها در سطح سلول های پستانداران یافت نمی شوند، بنابراین مسیر لکتین را می توان به عنوان وسیله ای برای شناخت خود و غیر خود در نظر گرفت. از آنجایی که این مسیر فعال سازی نیازی به حضور آنتی بادی ندارد، بخشی از سیستم دفاعی ذاتی است.

در شکل شکل 13.1 نشان می دهد که چگونه باقی مانده های مانوز باکتریایی به کمپلکس لکتین اتصال دهنده مانوز در گردش (MBL؛ از نظر ساختاری شبیه مسیر کلاسیک Clq) و دو پروتئاز مرتبط به نام متصل می شوند. سرین پروتئازهای مرتبط با مانوز (MASP-1 و -2). این اتصال MASP-1 را فعال می کند تا متعاقباً اجزای C4 و C2 مسیر مکمل کلاسیک را برای تشکیل C4b2a، مسیر کلاسیک C3 کانورتاز در سطح باکتری، شکافت. و MASP-2 توانایی جدا کردن مستقیم C3 را دارد. بنابراین، مسیر لکتین پس از مرحله فعال سازی C3 شبیه به مسیر کلاسیک است.

مسیر جایگزین

مسیر جایگزین فعال سازی کمپلمان تقریباً توسط هر ماده خارجی ایجاد می شود. بیشترین مواد مورد مطالعه شامل لیپوپلی ساکاریدها (LPS که به عنوان اندوتوکسین های دیواره سلولی باکتری های گرم منفی نیز شناخته می شود)، دیواره سلولی برخی از مخمرها و پروتئینی که در زهر کبری (فاکتور زهر کبری) یافت می شود، می باشد. برخی از عواملی که مسیر کلاسیک را فعال می کنند - ویروس ها، تجمعات ایمونوگلوبولین ها و سلول های مرده - نیز مسیر جایگزین را تحریک می کنند.

فعال شدن در غیاب آنتی بادی های خاص رخ می دهد. بنابراین، مسیر جایگزین فعال سازی کمپلمان، شاخه مؤثر سیستم دفاعی ذاتی ایمنی است. برخی از اجزای مسیر جایگزین منحصر به آن هستند (فاکتورهای سرمی B و D و پروپردین که به عنوان فاکتور P نیز شناخته می شود)، در حالی که برخی دیگر (C3، C3b، C5، C6، C7، C8 و C9) با مسیر کلاسیک مشترک هستند.

جزء C3b پس از جدا شدن خودبخودی گروه تیول فعال در C3 به مقدار کم در خون ظاهر می شود. این C3b "از قبل موجود" قادر است به گروه های هیدروکسیل پروتئین ها و کربوهیدرات های بیان شده بر روی سطوح سلولی متصل شود (شکل 13.1 را ببینید). تجمع C3b روی سطح سلول یک مسیر جایگزین را آغاز می کند.

این می تواند هم در یک سلول خارجی و هم در سلول خود بدن رخ دهد. بنابراین، از نقطه نظر مسیر جایگزین، همیشه در حال اجرا است. با این حال، همانطور که در زیر با جزئیات بیشتری نشان داده شده است، سلول های خود بدن سیر واکنش ها را در مسیر جایگزین تنظیم می کنند، در حالی که سلول های خارجی چنین توانایی های تنظیمی را ندارند و نمی توانند از پیشرفت رویدادهای بعدی در مسیر جایگزین جلوگیری کنند.

برنج. 13.1. مسیرهای کلاسیک، لکتین و جایگزین را راه اندازی کنید. نمایش فعال شدن هر مسیر و تشکیل C3 کانورتاز

در مرحله بعدی مسیر جایگزین، یک پروتئین سرم، فاکتور B، با C3b در سطح سلول ترکیب می شود و کمپلکس C3bB را تشکیل می دهد. فاکتور D سپس فاکتور B را که بر روی سطح سلول در کمپلکس C3bB قرار دارد می شکافد و در نتیجه قطعه Ba تشکیل می شود که در مایع اطراف آزاد می شود و Bb که با C3b مرتبط می ماند مسیر C3 کانورتاز که C3 را به C3a و C3b می شکند.

C3bBb معمولاً به سرعت حل می شود، اما در صورت ترکیب با پروپردین می تواند تثبیت شود (شکل 13.1 را ببینید). در نتیجه، C3bBb تثبیت شده با پروپردین قادر است مقادیر زیادی از C3 را در مدت زمان بسیار کوتاهی متصل و جدا کند. انباشته شدن این مقادیر زیاد C3b که به سرعت در سطح سلول شکل می گیرد، منجر به راه اندازی تقریباً "انفجاری" مسیر جایگزین می شود. بنابراین، اتصال پروپردین به C3bBb یک حلقه تقویت مسیر جایگزین ایجاد می کند. توانایی پروپردین برای فعال کردن حلقه افزایش توسط اقدامات مخالف پروتئین های تنظیمی کنترل می شود. بنابراین، فعال سازی مسیر جایگزین به طور مداوم رخ نمی دهد.

فعال سازی C3 و C5

برش C3 فاز اصلی برای هر سه مسیر فعال سازی است. در شکل شکل 13.2 نشان می دهد که کانورتازهای C3 در مسیرهای کلاسیک و جایگزین (به ترتیب C4b2a و C3bBb) C3 را به دو قطعه تقسیم می کنند. C3a کوچکتر یک پروتئین آنافیلاتوکسین محلول است: سلول های درگیر در پاسخ التهابی را فعال می کند. قطعه بزرگتر، C3b، روند فعال شدن آبشار کمپلمان را با اتصال به سطوح سلولی در اطراف محل فعال سازی ادامه می دهد. همانطور که در زیر نشان داده شده است، C3b همچنین در دفاع میزبان، التهاب و تنظیم ایمنی نقش دارد.

برنج. 13.2. جداسازی جزء C3 توسط C3 کانورتاز و جزء C5 توسط C5 کانورتاز در مسیرهای کلاسیک و لکتین (بالا) و جایگزین (پایین). در تمام موارد، C3 به C3b که در سطح سلول رسوب می کند و C3 که در محیط مایع آزاد می شود، شکافته می شود. به همین ترتیب، C5 به C5b که در سطح سلول رسوب می کند و C5a که در محیط مایع آزاد می شود، شکافته می شود.

اتصال C3b به کنورتازهای C3 در هر دو مسیر کلاسیک و جایگزین، اتصال و جدا شدن جزء بعدی، C5 را آغاز می کند (شکل 13.2 را ببینید). به همین دلیل، کانورتازهای C3 مرتبط با C3b به عنوان کانورتازهای C5 طبقه بندی می شوند (C4b2a3b در مسیر کلاسیک؛ C3bBb3b در مسیر جایگزین). برش C5 دو قطعه تولید می کند. قطعه C5a به شکل محلول آزاد می شود و یک آنافیلاتوکسین فعال است. قطعه C5b به سطح سلول متصل می شود و هسته ای را برای ارتباط با اجزای کمپلمان انتهایی تشکیل می دهد.

مسیر ترمینال

اجزای انتهایی آبشار کمپلمان - C5b، C6، C7، C8 و C9 - در همه مسیرهای فعال سازی مشترک هستند. آنها به یکدیگر متصل می شوند و کمپلکس حمله غشایی (MAC) را تشکیل می دهند که باعث لیز سلولی می شود (شکل 13.3).

برنج. 13.3 تشکیل کمپلکس حمله غشایی. اجزای مکمل فاز اواخر - C5b-C9 - به طور متوالی ترکیب می شوند و یک کمپلکس را روی سطح سلول تشکیل می دهند. اجزای متعدد C9 به این کمپلکس متصل می‌شوند و پلیمریزه می‌شوند و پلی-C9 را تشکیل می‌دهند و کانالی را ایجاد می‌کنند که غشای سلولی را می‌پوشاند.

اولین مرحله تشکیل MAC، اتصال C6 به C5b بر روی سطح سلول است. سپس C7 به C5b و C6 متصل می شود و به غشای بیرونی سلول نفوذ می کند. اتصال بعدی C8 به C5b67 منجر به تشکیل کمپلکسی می شود که عمیق تر به غشای سلولی نفوذ می کند. روی غشای سلولی، C5b-C8 به عنوان گیرنده ای برای C9، یک مولکول از نوع پرفورین که به C8 متصل می شود، عمل می کند.

مولکول های اضافی C9 به صورت پیچیده با مولکول C9 تعامل می کنند تا C9 پلیمریزه شده (poly-C9) را تشکیل دهند. این پلی-C9 یک کانال گذرنده را تشکیل می دهد که تعادل اسمزی را در سلول مختل می کند: یون ها از طریق آن نفوذ می کنند و آب وارد آن می شود. سلول متورم می شود و غشاء به ماکرومولکول ها نفوذ می کند و سپس سلول را ترک می کند. در نتیجه لیز سلولی رخ می دهد.

R. Koiko، D. Sunshine، E. Benjamini

متمم- سیستمی از پروتئین های سرم خون که در تنظیم فرآیندهای التهابی، فعال شدن فاگوسیتوز و اثر مخرب (لیتیک) بر غشای سلولی نقش دارد.

سیستم مکمل شامل حدود دوجین پروتئین است که محتوای آنها ~ 5٪ از کل پروتئین های پلاسمای خون است، یعنی غلظت آن در خون 3-4 گرم در لیتر است. پروتئین های مکمل با نماد ʼʼCʼʼ مشخص می شوند و تعداد مربوط به زمان بندی کشف آنها با یک حرف لاتین کوچک (C3b، C5a و غیره) مشخص می شود. بیشترین مقدار در خون حاوی جزء C3 است که نقش اصلی را در فعال سازی کمپلمان ایفا می کند.

این سیستم با واکنش سریع و چند برابر افزایش یافته به یک سیگنال آنتی ژنی به دلیل یک فرآیند آبشاری مشخص می شود. در این حالت محصول یک واکنش کاتالیزور واکنش بعدی است.

در غیاب آنتی ژن، اجزای مکمل غیر فعال هستند. دو راه برای فعال کردن مکمل بدون مشارکت آنتی بادی ها وجود دارد - جایگزین، و با مشارکت آنتی بادی ها - کلاسیک. فعال شدن کمپلمان از طریق مسیر جایگزین توسط اجزای سلول های میکروبی ایجاد می شود، طبق مسیر کلاسیک، کمپلکس های آنتی ژن-آنتی بادی ایجاد می شود. مشترک هر دو مسیر، تشکیل آنزیم C3 کانورتاز است که جزء C3 را به قطعات C3a و C3b می شکند. قطعه کوچکتر C3a در ایجاد فرآیند التهابی و کموتاکسی نقش دارد. قطعه بزرگتر C3b که به C3 کانورتاز متصل می شود، C5 کاورتاز را تشکیل می دهد، آنزیمی که برش C5 را به قطعات C5a و C5b کاتالیز می کند. قطعه C5b آزاد شده روی غشا ثابت می ماند و به طور متوالی به C6، C7، C8 و C9 متصل می شود و در نتیجه مجتمع حمله غشایی (MAC) تشکیل می شود. سلول هدف را لیز می کندبه دلیل تشکیل یک کانال گذرنده. از طریق این کانال، یون های Na + و آب وارد سلول می شوند، سلول متورم می شود و می ترکد، یعنی لیز می شود. از دیگر اثرات سیستم مکمل باید به موارد زیر اشاره کرد:

- ایجاد پاسخ التهابی و کموتاکسی.اجزای مکمل C3a و C5a می‌توانند سلول‌های دارای قابلیت ایمنی مانند فاگوسیت‌ها را به محل التهاب جذب کنند که به باکتری‌ها حمله کرده و آنها را می بلعند.

- Opsonization (تسهیل شناخت) میکروارگانیسم ها.قطعات C3b به سطح باکتری ها متصل می شوند و در نتیجه علامتی برای شناسایی توسط فاگوسیت هایی ایجاد می کنند که گیرنده هایی برای این جزء مکمل دارند.

برنج. 13. فعال شدن پروتئین های سیستم کمپلمان

فعالیت سیستم کمپلمان توسط مهارکننده های پلاسما کنترل می شود که واکنش بیش از حد را مسدود می کنند.

فاگوسیتوز("خوردن" توسط سلول ها) اولین واکنش سیستم ایمنی به معرفی یک آنتی ژن خارجی است. مکانیسم فاگوسیتوز شامل 8 مرحله متوالی است (شکل 14).

1. کموتاکسی- حرکت هدایت شده سلول های فاگوسیتیک به سمت یک جسم در امتداد گرادیان غلظت ترکیبات کموتاکتیک.

برنج. 14. مراحل فاگوسیتوز

2. چسبندگی -تشخیص و اتصال یک جسم خارجی به سطح فاگوسیت. فرآیند چسبندگی توسط اپسونین ها (مکمل C3b، آنتی بادی ها) که اجسام فاگوسیتوز را در بر می گیرند، افزایش می یابد. در این مورد، اتصال با مشارکت گیرنده های فاگوسیتی برای آنتی بادی های C3b و/یا Fc کمپلمان رخ می دهد.

الف- سیستم مکمل درگیر است غیر فعال کردن میکروارگانیسم ها، شامل واسطه اثر آنتی بادی ها بر میکروب ها است.

ب- کسرهای فعال سیستم مکمل فاگوسیتوز را فعال می کند(opsonins - C3b و C5b).

ب- کسرهای فعال سیستم مکمل شرکت می کنند تشکیل یک پاسخ التهابی.

اثر آنها بر ماست سل ها باعث دگرانولاسیون دومی می شود.

آنافیلوتوکسین ها همچنین بر روی ماهیچه های صاف اثر می گذارند و باعث انقباض آنها می شوند.

آنها همچنین بر روی دیواره رگ عمل می کنند: آنها باعث فعال شدن اندوتلیوم و افزایش نفوذپذیری آن می شوند که شرایطی را برای خارج کردن (خروج) مایع و سلول های خونی از بستر عروقی در طول توسعه واکنش التهابی ایجاد می کند.

C3a به عنوان یک سرکوبگر ایمنی عمل می کند (یعنی پاسخ ایمنی را سرکوب می کند).

C5a یک محرک ایمنی است (یعنی پاسخ ایمنی را تقویت می کند).

کمپلکس C5bC6C7C8C9 که در نتیجه فعال شدن مکمل تشکیل شده است نامیده می شود مجتمع حمله غشایی (MAC).

برای انجام باکتریولیز یا سیتولیز، فعال سازی اجزای مکمل از C3 تا C9 از طریق مسیر کلاسیک یا جایگزین مورد نیاز است. قطعات بزرگی از C3b و C4b به عنوان اپسونین عمل می کنند - در سطح سلول ها جذب می شوند، آنها واکنش فاگوسیتی را تقویت می کنند و چسبندگی ایمنی کمپلکس Ag-AT-مکمل را به سطح سلول های دارای قابلیت ایمنی (لنفوسیت های B) افزایش می دهند. پلی پپتیدهای قطعه مولکولی کم - C3، C5a باعث آزاد شدن آمین های بیوژنیک (هیستامین، سروتونین) از ماست سل ها می شوند، باعث انقباض عضلات صاف، افزایش نفوذپذیری عروق، ایجاد کموتاکسی نوتروفیل ها و مونوسیت ها به محل التهاب می شوند. اجزای CI-C4 برخی از ویروس ها را خنثی می کنند. سنتز پروتئین های مکمل توسط سلول های سیستم فاگوسیت تک هسته ای، فیبلاست ها و کبد انجام می شود. انسان در اکثر اجزای مکمل نقص ژنتیکی دارد. از نظر بالینی، آنها خود را به شکل سندرم لوپوس اریتماتوز سیستمیک، عفونت های پیوژنیک عود کننده و آنژیوادم نشان می دهند.

داده های مربوط به فعالیت عملکردی پروتئین های کمپلمان و غلظت آنها اطلاعات بسیار مهمی در مورد سیر بیماری ارائه می دهد و می تواند برای ارزیابی شدت بیماری، اثربخشی اقدامات درمانی و پیش آگهی بیماری مورد استفاده قرار گیرد.

روش های مطالعه سیستم مکمل

I. تعیین کل فعالیت همولیتیک مسیر کلاسیک. سرم خون با محلول فیزیولوژیکی 1:10 رقیق شده و به حجم 0.05 تا به لوله های آزمایش اضافه می شود. 0.5 میلی لیتر. حجم نمونه با محلول فیزیولوژیکی به 1.5 میلی لیتر تنظیم می شود و 1.5 میلی لیتر سیستم همولیتیک اضافه می شود (مخلوطی از حجم های مساوی از 3 درصد سوسپانسیون گلبول های قرمز گوسفند و سرم همولیتیک). لوله ها در دمای 37 درجه سانتیگراد به مدت 45 دقیقه انکوبه می شوند، در دمای 4 درجه سانتیگراد خنک می شوند تا واکنش متوقف شود و به مدت 5-4 دقیقه در 1500 دور در دقیقه سانتریفیوژ می شوند. پس از سانتریفیوژ، حجم سرمی که باعث لیز 50 درصد گلبول های قرمز حساس شده (واحد همولیتیک معمولی فعالیت کمپلمان - CH 50) می شود، تعیین می شود، سپس مقدار CH 50 در هر میلی لیتر سرم کامل محاسبه می شود. در افراد سالم، تیتر مکمل (CH 50 در هر میلی لیتر) تقریباً 40-60 CH 50 است.

فعالیت همولیتیک مسیر مکمل جایگزین نیز مشخص شده است، اما به جای گلبول های قرمز حساس شده گوسفند، گلبول های قرمز غیر حساس خرگوش و محلول فیزیولوژیکی حاوی یون های Mg، اما بدون کلسیم، برای مسدود کردن مسیر فعال سازی کلاسیک استفاده می شود.

2. تعیین فعالیت عملکردی اجزای منفرد. این روش به شما امکان می دهد تعداد مولکول های فعال عملکردی را در 1 میلی لیتر سرم خون تعیین کنید. برای انجام این کار، یک معرف برای یک جزء خاص مکمل به گلبول های قرمز حساس اضافه می شود (یا مخلوطی از اجزای مکمل، به استثنای مورد نیاز، یا سرم خون فاقد فعالیت این جزء به عنوان معرف استفاده می شود. سرم برای تیتر کردن اجزای مسیر کلاسیک 40-50 بار و جایگزین - 5-7 بار رقیق می شود به این ترتیب می توان نقص برخی از اجزا را تعیین کرد و مشخصات مکمل را در بیماری های مختلف تعیین کرد.

3. تعیین ایمونوشیمیایی غلظت اجزای کمپلمان. این روش تحقیق به شما امکان می دهد غلظت هر پروتئین مکمل را با استفاده از آنتی سرم (آنتی بادی) نسبت به آنها تعیین کنید. غلظت پروتئین بر حسب گرم در لیتر بیان می شود. برای تعیین، از روش ایمونودیفیوژن شعاعی در آراپه استفاده می شود.

4 تعیین فعالیت کمپلمان و اجزای آن با همولیز شعاعی در ژل آگار. سیستم همولیتیک با آگار مذاب به نسبت 1:7 مخلوط شده و به سرعت در ظروف پتری استریل ریخته می شود. پس از سفت شدن، چاه هایی با قطر 4 میلی متر در آگار ایجاد می شود (تا 15 سوراخ در 1 فنجان). چاهک ها با سرم های آزمایشی پر می شوند و پلیت ها به مدت 21 ساعت در یخچال در دمای 4 درجه سانتیگراد قرار می گیرند تا پروتئین های مکمل در آگار پخش شوند. سپس فنجان ها به مدت 60 دقیقه در یک ترموستات قرار می گیرند تا مناطق همولیز آشکار شود. معیار فعالیت کمپلمان مربع قطر نواحی همولیز است.