خانه » طراحی داخلی » پاتوژنز بیماری های ارثی. نوع توارث اتوزومال غالب. جهش به عنوان منبع بیماری های ارثی

پاتوژنز بیماری های ارثی. نوع توارث اتوزومال غالب. جهش به عنوان منبع بیماری های ارثی

بیماری های ارثی در نتیجه تغییرات در دستگاه ارثی سلول (جهش) ایجاد می شود که در اثر تشعشع، انرژی حرارتی، مواد شیمیایی و عوامل بیولوژیکی ایجاد می شود. تعدادی از جهش ها در اثر نوترکیبی های ژنتیکی، فرآیندهای ترمیم ناقص ایجاد می شوند و در نتیجه اشتباهات در بیوسنتز پروتئین ها و اسیدهای نوکلئیک به وجود می آیند.

جهش ها هم روی سلول های سوماتیک و هم سلول های زایا تاثیر می گذارند. جهش های ژنومی، ژنی و انحرافات کروموزومی وجود دارد. از آنجایی که پاتوژنز بیماری های ارثی تا حد زیادی توسط ماهیت تغییر جهش تعیین می شود، ارزش آن را دارد که جهش ها را با جزئیات بیشتری در نظر بگیریم.

جهش های ژنومی یک تغییر در پلوئیدی است که معمولاً افزایش می یابد: تری پلوئیدی، تتراپلوئیدی. در انسان، پلی پلوئیدی معمولاً با زندگی ناسازگار است.

انحرافات کروموزومی تغییراتی در ساختار کروموزوم ها هستند: حذف (شکستن بخشی از کروموزوم)، وارونگی (چرخش بخشی از کروموزوم 180 0)، جابجایی (انتقال بخشی از یک کروموزوم به کروموزوم دیگر) و غیره. مطالعه انحرافات کروموزومی پس از توسعه روشی برای رنگ‌آمیزی متمایز کروموزوم‌ها در دسترس‌تر شد. انحرافات کروموزومی، به عنوان یک قاعده، منجر به نقص کمتر شدید در بدن در مقایسه با مونوزومی یا تریزومی در کل کروموزوم می شود.

جهش های ژنی در اثر تغییر در ساختار DNA ایجاد می شوند. این منجر به اختلال در سنتز زنجیره های پلی پپتیدی مولکول های پروتئین، پروتئین های ساختاری، حمل و نقل یا پروتئین های آنزیمی می شود. تقریبا نیمی از بیماری های ارثی نتیجه جهش های ژنی است.

جهش ها می توانند خود به خود یا القایی باشند. جهش های خود به خودی در فرکانس تقریباً 15-10 و 10-10 در هر ژن در طی 30 سال رخ می دهد. جهش های خود به خودی برای تکامل اهمیت زیادی دارند، بسیاری از آنها با انتخاب انتخاب می شوند. جهش های ناشی از تشعشع، انرژی حرارتی و مکانیکی و همچنین مواد شیمیایی از جمله داروها و برخی عوامل بیولوژیکی ایجاد می شوند.

جهش ها باعث تغییرات مختلفی در مولکول DNA می شوند:

1. جایگزینی یک پایه نیتروژنی مشابه با دیگری (انتقال).
2. تغییر در تعداد نوکلئوتیدها.
3. وارونگی - با چرخش بخشی از DNA 180 0.
4. انتقال - انتقال یک بخش DNA به بخش دیگر.
5. جابجایی - معرفی ژن های مختلف "پرش" یا ویروس ها و عناصر ویروس مانند به ژنوم.
6. اصلاح شیمیایی پایه نیتروژنی، شکست DNA تک یا دو رشته ای، تشکیل پیوندهای متقابل آنها.

سلول دارای چندین سیستم حفاظتی است که از ایجاد آسیب اولیه DNA و تبدیل آن به جهش جلوگیری می کند. اول از همه، این یک سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی است که غلظت رادیکال های آزاد را در سلول کاهش می دهد. اینها شامل آنزیم های مختلف، آنتی اکسیدان های درون زا و برون زا و ترکیبات ضد رادیکال و غیره است. این سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی از مولکول های مهم ژنتیکی در برابر آسیب رادیکال های آزاد و سایر ترکیبات فعال شیمیایی محافظت می کند. پس از وقوع آسیب اولیه DNA، فرآیندهای تعمیر پیچیده فعال می شوند - واکنش نوری، برداشتن، پس از تکرار، ترمیم SOS و مکانیسم های دیگر، هنوز ناشناخته یا کاملا ناشناخته برای بازگرداندن سلول و اسید نوکلئیک ژنتیکی. اگر آسیب اصلاح نشود، سیستم حفاظت اطلاعات نظامی وارد عمل می شود که وظیفه آن خنثی کردن اثر اطلاعات تغییر یافته است. در صورت شکست یک مانع، مکانیسم های دیگر موانع ضد جهش فعال می شوند و مکانیسم های دیگر موانع ضد جهش استفاده می شوند. بیایید برخی از آنها را نام ببریم. اولا، اینها همه مکانیسم هایی هستند که قابلیت اطمینان سیستم های بیولوژیکی را تضمین می کنند: تکرار ساختارهای سلولی، وجود مسیرهای متابولیکی بای پس، سازماندهی ویژه کد ژنتیکی و دستگاه سنتز پروتئین. ثانیاً، اگر یک اسید آمینه در یک زنجیره پلی پپتیدی جایگزین شده باشد، مهم است که ماهیت آبدوست یا آبگریز اسید آمینه جدید حفظ شود، که بر حفظ ساختار سوم - کروی - مولکول پروتئین تأثیر می گذارد. با تقریباً 1/3 از کل جایگزینی اسیدهای آمینه، ساختار فضایی پروتئین های کروی و عملکرد بیولوژیکی آنها حفظ می شود - آسیب اولیه بالقوه جهش به DNE خاموش و خنثی می شود.

موانع ضد جهش سلول ها و موجودات متعدد و متنوع هستند. آنها به فرد اجازه می دهند در دنیای خصمانه عوامل جهش زا زندگی کند.

جهش های ژنی معمولاً با تغییر در شکل کروموزوم ها همراه نیستند، بنابراین نمی توان آنها را در زیر میکروسکوپ نوری مشاهده کرد.

آنها خود را در تغییرات در ویژگی های بدن به دلیل سنتز پروتئین های آنزیمی تغییر یافته یا پروتئین های ساختاری یا تنظیمی نشان می دهند. در نتیجه جهش، فعالیت آنزیم می تواند تغییر کند - افزایش یا کاهش یابد. درجه تغییر در فعالیت آنزیم به محل جهش در ژن مربوطه و بزرگی نقص بستگی دارد. بنابراین، در تصویر بالینی، شدت بیماری های ارثی همیشه متفاوت است، اگرچه ژن معیوب یکسان است. علاوه بر این، در بیان آلل طبیعی و تغییر یافته ژن مشخص شده تفاوت وجود دارد. انسان ها دارای مجموعه ای دیپلوئیدی از کروموزوم ها و بر این اساس، ژن ها هستند. جهش ها معمولاً یکی از دو آلل یک ژن را تحت تأثیر قرار می دهند. نتیجه هتروزیگوسیتی است. فنوتیپ این گونه هتروزیگوت ها با برهمکنش آلل های مربوطه و میدان ژنتیکی یا اپی ژنتیکی ایجاد شده توسط سایر ژن ها در تعامل با محیط تعیین می شود. مکانیسم های مولکولی برخی از بیماری های ارثی ناشی از جهش های ژنی کم و بیش مورد مطالعه قرار گرفته است. چنین بیماری های ارثی مولکولی نامیده می شود.

موسسه آموزش عالی بودجه دولتی

آموزش حرفه ای

"دانشگاه پزشکی دولتی اورال جنوبی"

وزارت بهداشت فدراسیون روسیه

(GBOU VPO SUSMU وزارت بهداشت روسیه)

گروه فیزیولوژی پاتولوژی

خلاصه

موضوع: پاتوژنز اشکال ارثی آسیب شناسی

تکمیل شده توسط: کوریستین ولادیمیر الکساندرویچ

گروه شماره 348

بررسی شده توسط: کاندیدای علوم پزشکی، دانشیار Vorgova Larisa Viktorovna

چلیابینسک

1. مقدمه……………………………………………………………………………………………………………………………………………

2. علت شناسی پاتولوژی های ارثی……………………………………4

3. پاتوژنز پاتولوژی های ارثی………………………………………….9

4. نتیجه گیری…………………………………………………………………………………………………………………………………

5. فهرست مراجع………………………………………………………………………………………………………………

معرفی

بیماری‌های ارثی «گامتیک» هستند و در اثر جهش‌های ژنی، کروموزومی و ژنومی در سلول‌های زایای والدین ایجاد می‌شوند. ژن های جهش یافته گامتیک والدین به فرزندان منتقل می شوند و ارگانیسم های جهش یافته را تشکیل می دهند. این امر به ویژه توسط "فشار جهش" ناشی از آلودگی محیطی با جهش زاهای قوی و همخونی (ازدواج های فامیلی) تسهیل می شود، که احتمال هموزیگوت ها را با یک ژن مغلوب پاتولوژیک افزایش می دهد.

ژن‌ها، کروموزوم‌ها و ژنوم به طور کلی دائماً دستخوش تغییرات مختلفی می‌شوند. اگرچه مکانیسم های ترمیم DNA وجود دارد، اما برخی از آسیب ها و خطاها باقی می مانند. تغییرات در توالی و تعداد نوکلئوتیدها در DNA به عنوان جهش نامیده می شود. جهش ها حلقه اولیه در پاتوژنز بیماری های ارثی هستند.

در یک مفهوم گسترده، اصطلاح "جهش" به هرگونه تغییر در ماده ژنتیکی (جفت نوکلئوتید، ژن، آلل، کروموزوم، ژنوم هسته و میتوکندری) اشاره دارد. در معنای محدود، اصطلاح "جهش" به تغییرات در سطح ژن، یعنی جهش های ژنی اشاره دارد. عوامل جهش زا علل جهش هستند - عواملی با ماهیت شیمیایی، فیزیکی یا بیولوژیکی. جهش زایی (فرایند جهش) - تغییراتی که منجر به وقوع جهش می شود. جهش های ژنی، کروموزومی و ژنومی وجود دارد.

جهش ها هم در سلول های سوماتیک (به طور فنوتیپی فقط در سلول جهش یافته یا فرزندان آن آشکار می شود) و هم در سلول های زایا مشاهده می شود. دومی به طور بالقوه می تواند ارثی باشد و خود را در فنوتیپ فرزندان از جمله به شکل بیماری های ارثی نشان دهد.

اتیولوژی پاتولوژی های ارثی

جهش زاها به دو دسته اگزوژن و درون زا طبقه بندی می شوند. جهش زاهای اگزوژن می توانند ماهیت شیمیایی، فیزیکی و بیولوژیکی داشته باشند. جهش زاهای برون زا شیمیایی شامل بسیاری از مواد تولید شده به صورت صنعتی (بنزوپیرن، آلدئیدها، کتون ها، اپوکسید، بنزن، آزبست، فنل، فرمالدئید، زایلن و غیره) و آفت کش ها هستند.

الکل دارای فعالیت جهش زا است. در سلول های خون افراد الکلی، تعداد نقص در دستگاه ژنتیکی 12-16 برابر بیشتر از افراد غیر مشروب یا کم الکل است. اغلب در خانواده های الکلی کودکان با سندرم داون، سندرم کلاین فلتر، سندرم پاتاو، سندرم ادواردز و سایر بیماری های کروموزومی متولد می شوند.

خواص جهش زایی نیز در برخی داروها (سیتواستاتیک، کویناکرین، کلونیدین، ترکیبات جیوه و غیره)، مواد مورد استفاده در غذا (موتاژن قوی هیدرازین به مقدار زیاد در قارچ های خوراکی، ترخون و پیپرین در فلفل سیاه یافت می شود) ذاتی است؛ بسیاری از موادی که دارای خواص ژنوتوکسیک هستند که در هنگام پختن چربی و غیره ایجاد می شوند. خطر ژنتیکی قابل توجهی ناشی از مصرف طولانی مدت شیر و گوشت حیواناتی است که علف‌های حاوی مواد جهش‌زا (مثلاً لوپین) بر خوراک آنها غالب است.

گروه جهش زاهای فیزیکی اگزوژن شامل انواع پرتوهای یونیزان (α-، β-، γ-، اشعه ایکس)، اشعه ماوراء بنفش است. تولیدکنندگان جهش‌زاهای بیولوژیکی برون‌زا ویروس‌های سرخک، سرخجه و هپاتیت هستند.

جهش زاهای درون زا همچنین می توانند ماهیت شیمیایی (H2O2، پراکسیدهای لیپیدی، رادیکال های آزاد) و فیزیکی (K40، C14، رادون) داشته باشند.

جهش زاهای واقعی و غیرمستقیم نیز وجود دارد. دومی شامل ترکیباتی است که در حالت طبیعی خود اثر مخربی بر دستگاه ژنتیکی ندارند، اما پس از ورود به بدن، در طی متابولیسم خواص جهش زایی به دست می آورند. به عنوان مثال، برخی از مواد حاوی نیتروژن گسترده (نیترات های کودهای نیتروژن دار) در بدن به مواد جهش زا و سرطان زا (نیتریت) بسیار فعال تبدیل می شوند.

نقش شرایط اضافی در علت شناسی بیماری های ارثی در برخی موارد بسیار قابل توجه است (اگر ایجاد یک بیماری ارثی، تظاهرات بالینی آن با عملکرد برخی از عوامل محیطی "تجلی" همراه باشد)، در برخی دیگر کمتر قابل توجه است، فقط با تأثیر بر بیان بیماری محدود می شود و با عملکرد هیچ یک یا عوامل محیطی خاص مرتبط نیست.

سه نوع جهش وجود دارد: ژنتیکی، کروموزومی، ژنومی.

جهش های ژنی (جهش های نقطه ای). جهش‌های ژنی در اثر تغییر در توالی نوکلئوتیدها در DNA مانند افزودن، کمبود یا بازآرایی نوکلئوتیدها ایجاد می‌شوند. ژن مغلوب اغلب جهش می یابد، زیرا در برابر شرایط نامطلوب مقاوم نیست. چنین جهش هایی در نسل اول ظاهر نمی شوند، اما در مخزن ژن تجمع می یابند و ذخیره ای از تنوع ارثی را تشکیل می دهند. جهش های ژنی تحت ترمیم قرار می گیرند، یعنی. حذف جهش های ژنی و بازیابی DNA آسیب دیده چنین جهش هایی شایع ترین هستند و فنوتیپ را کمی تغییر می دهند.

جهش های کروموزومی علت جهش های کروموزومی نقض ساختار کروموزوم تحت تأثیر عوامل جهش زا است. وجود دارد:

1. کمبود:

1.1. انتهای کروموزوم ها

1.2. وسط کروموزوم ها (حذف)

2. دوبرابر کردن (اضافه کردن) بخش های کروموزوم - تکرار

3. چرخش یک بخش کروموزوم 180 درجه - وارونگی

4. حرکت یک بخش در کروموزوم - جابجایی

5. تبادل مقاطع بین دو کروموزوم مختلف - جابجایی

چنین جهش هایی فنوتیپ را به شدت تغییر می دهد، زیرا بسیاری از ژن ها تغییر می کنند و در مخزن ژن انباشته نمی شوند، زیرا آنها میزان مرگ و میر بسیار بالایی دارند. جهش های کروموزومی همچنین می توانند ماده ای برای انتخاب و انتخاب طبیعی باشند.

جهش های ژنومی علت جهش ژنومی تغییر در تعداد کروموزوم های یک سلول است. تغییرات بسیار شدیدی در فنوتیپ ایجاد می کنند و همیشه در نسل اول ظاهر می شوند.

سه نوع جهش ژنومی وجود دارد: پلی پلوئیدی، هتروپلوئیدی، هاپلوئیدی.

پلی پلوئیدی افزایش تعداد کروموزوم ها در ژنوم سلول است، مضربی از مجموعه کروموزوم هاپلوئید، به عنوان مثال، 3n، 4n، 5n،...،120n. علت این گونه جهش ها تخریب دوک تقسیم در میوز گامتوژنز است که منجر به تشکیل گامت های پلی پلوئید و همجوشی آنها در ترکیبات مختلف می شود. دو نوع پلی پلوئیدی وجود دارد:

1) زوج (4n، 6n، 8n…)

2) فرد (3n، 7n، 9n...) - گامت تشکیل نمی دهند، تولید مثل نمی کنند، در طبیعت وجود ندارند.

پلیزومی روی کروموزوم های جنسی

تریزومی - کاریوتایپ X (سندرم Treplo X) (47، XXX) - تنها در زنان شناخته شده است، فراوانی سندرم 1: 700 (0.1%) انحراف خفیف در رشد فیزیکی، اختلال در عملکرد تخمدان، یائسگی زودرس، کاهش هوش ( در برخی از بیماران ممکن است علائم نشان داده نشود).

تترازومی (48، XXXX) - منجر به اختلالات ذهنی به درجات مختلف می شود.

پنتازومی (49، XXXXX) - همیشه با آسیب شدید به بدن و هوشیاری همراه است.

مونوسومی - X (سندرم شرشفسکی-ترنر) کاریوتایپ 45، XO - تنها مونوسومی سازگار با زندگی انسان (45، YO-کشنده)، فرکانس 1:4000، فقط در زنان مشاهده شده است.

سندرم کلاین فلتر - فقط در مردان به دو شکل رخ می دهد: پلیزومی روی کروموزوم X و پلیزومی روی کروموزوم Y. بیماران مبتلا به کاریوتایپ 47، XXY مردانی با هیکل زنانه (سینه توسعه یافته، صدای زنانه، پاهای بلند، بدن خواجه شکل)، بیضه های توسعه نیافته، نابارور، از نظر روانی عادی، اما پرحرف هستند. بیماران مبتلا به کاریوتایپ 47، XYY مردانی عادی، قد بلند، از نظر ذهنی و روانی سالم، اما ضد اجتماعی، مستعد پرخاشگری و رفتارهای نامناسب هستند. سندرم کلاین فلتر فقط زنان را مبتلا می کند.

مونوسومی در امتداد کل کروموزوم X یا برخی از اجزای آن، که زمینه ساز عدم رشد جنسی در زنان است. فراوانی کلی X-مونوسومی 0.7:1000 نوزاد دختر است.

هتروپلوئیدی تغییر در تعداد کروموزوم های منفرد در ژنوم سلول است که مضربی از مجموعه کروموزوم هاپلوئید نیست. دلیل آن تخریب رشته های منفرد دوک شکافت، تشکیل گامت های هتروپلوئید و همجوشی آنها در ترکیب های مختلف است. تریزومی 21 (بیماری داون) علت پاتولوژی - تریزومی در کروموزوم 21 است.

تریزومی-12 (سندرم پاتائو) کاریوتیپ 17 (+13). فرکانس 1:14 500. علائم: ناشنوایی، ناهنجاری های قلب و کلیه، چند داکتی و جوش خوردن انگشتان، عقب ماندگی ذهنی، عدم وجود چشم، شکاف کام. امید به زندگی چنین کودکانی بیش از یک سال نیست.

تریزومی 18 (سندرم ادواردز) علت آسیب شناسی - تریزومی در کروموزوم 18 است. فرکانس 1:4500 - نقص های متعدد در بسیاری از اندام ها، عقب ماندگی ذهنی، توسعه نیافتگی فک پایین، ناهنجاری های جمجمه، دست ها، گوش ها. مرگ قبل از 2-3 ماهگی اتفاق می افتد.

تریزومی همچنین برای اتوزوم های 8، 9، 14، 22 توصیف شده است (موارد جدا شده، همه آنها در طول رشد داخل رحمی کشنده هستند). مواردی از اتوزومی تترازومی و پنتازومی نیز شرح داده شده است، اما آنها نیز کشنده هستند.

هاپلوئیدی کاهش 2 برابری تعداد کروموزوم ها در ژنوم سلول است. در طی پارتنوژنز (تشکیل ارگانیسم از تخمک بدون لقاح توسط اسپرم) انجام می شود. افراد مبتلا به این جهش نابارور هستند.

فرکانس جهش شایع ترین جهش ها جهش های ژنی هستند. هر 40 هزار سال یک ژن جهش می یابد، اما میلیون ها ژن وجود دارد، بنابراین 5 تا 10 درصد ژن ها جهش یافته هستند.

عوامل ایجاد کننده بیماری های ژنومی و کروموزومی. عامل تعیین کننده در بروز یک بیماری کروموزومی، بروز اختلال کروموزومی در گامت ها یا زیگوت در اولین مراحل تکه تکه شدن آن است.

عاملی که باعث ایجاد اختلال کروموزومی می شود می تواند یک عامل جهش زا با ماهیت فیزیکی، شیمیایی یا بیولوژیکی باشد که در محیط تأثیر می گذارد. گاهی اوقات عوامل با منشاء درون زا نیز می توانند به عنوان جهش زا عمل کنند. این با مشاهدات افزایش فراوانی انحرافات کروموزومی در ارگانیسم‌های دارای اختلال متابولیسم ویتامین B12 در برخی شرایط خودایمنی تأیید می‌شود. با این حال، در هر مورد خاص از بیماری، عملاً جداسازی عامل جهش زا غیرممکن است و بنابراین بسیار صحیح است که فرض کنیم چنین جهش های ژنومی یا کروموزومی خود به خودی هستند و القا نمی شوند.

بروز بیماری های کروموزومی به سن، سلامت جسمانی والدین و عوامل دیگر بستگی دارد. در نظر گرفتن این عوامل برای پیش بینی صحیح سلامت فرزندان مهم است. خطر داشتن فرزند مبتلا به تریزومی 13، 18 یا 21 برای زنان 40 ساله و بالاتر چندین برابر زنان 23 تا 25 ساله است. مکانیسم این اثر سن مشخص نیست. تأثیر سن مادر نیز می تواند برعکس باشد: کروموزوم X در مادران جوان شایع تر است. با استفاده از مثال بیماری داون، نقش های مختلف موجودات زن و مرد در تولد کودکان مبتلا به تریزومی 21 اثبات می شود: عدم واگرایی کروموزوم 21 در میوز 3 برابر بیشتر در زنان و در تقسیم میوز اول 5 برابر رخ می دهد. بیشتر از مردان با قضاوت بر اساس فرکانس انتقال گامت های کروموزومی نامتعادل از حاملان بازآرایی متعادل، تفاوت معنی داری بین مردان و زنان نیز وجود دارد. یکی دیگر از عوامل درونی مؤثر در بروز بیماری کروموزومی، استعداد ارثی (استعداد خانوادگی) است.

در خانواده هایی که فرزندی با بیماری کروموزومی داشتند و والدینشان از نظر کاریوتیپی طبیعی بودند، خطر مکرر داشتن فرزندی با آسیب شناسی کروموزومی، هرچند ناچیز، افزایش می یابد. موارد مشابه بسیاری شناخته شده است، اما دلایل اصلی همچنان نامشخص است. از آنجایی که از سیتوژنتیک تجربی مشخص شده است که مراحل میوز، از جمله جداسازی کروموزوم، تحت کنترل ژنتیکی است، می توان فرض کرد که استعداد ظهور مجدد گامت ها با عدم تعادل عددی مجموعه کروموزوم نیز ژنتیکی است.

©2015-2019 سایت
تمامی حقوق متعلق به نویسندگان آنها می باشد. این سایت ادعای نویسندگی ندارد، اما استفاده رایگان را فراهم می کند.
تاریخ ایجاد صفحه: 2018-01-08

وراثت- خاصیت سلول ها و موجودات برای انتقال خصوصیات آناتومیکی و فیزیولوژیکی (ویژگی ها) به فرزندانشان. فرآیند انتقال این خصوصیات است وراثت.انتقال با استفاده از ژن ها - واحدهای مادی وراثت انجام می شود. آنچه از والدین به فرزندان منتقل می شود، صفات به شکل نهایی نیست، بلکه اطلاعات (رمز) در مورد سنتز پروتئین (آنزیم) است که این ویژگی را تعیین می کند. ژن ها- بخش هایی از مولکول DNA آنها از کدون تشکیل شده اند. هر کدونگروهی از 3 نوکلوئید است و ≥ یک سه گانه نوکلئوتیدی است. هر کدون اطلاعات مربوط به ساختار اسید آمینه و محل آن در مولکول پروتئین را رمزگذاری می کند. ژن ها در بلوک ها جمع می شوند و دومی در رشته های DNA که تشکیل می شوند کروموزوم. تعداد کل کروموزوم ها در یک فرد در یک سلول سوماتیک 46 و در یک گامت - 23 است.

علل بیماری های ارثی: حلقه شروع در پاتوژنز بیماری های ارثی - جهش ها - اختلال در ساختار ژن ها، کروموزوم ها یا تغییر در تعداد آنها. بسته به سطح سازماندهی مواد ژنتیکی (ژن، کروموزوم، ژنوم)، آنها از جهش های ژنی، کروموزومی و ژنومی صحبت می کنند.

جهش می تواند توسط عوامل مختلفی ایجاد شود. آنها به عنوان جهش زا تعیین می شوند و تغییراتی که منجر به جهش می شود، فرآیند جهش نامیده می شود. در نتیجه فرآیند جهش، انواع مختلفی از جهش ها ایجاد می شود. تغییرات در ماده ژنتیکی متنوع است (حذف، درج و غیره) که امکان تقسیم جهش ها را بر اساس مکانیسم نقص در ماده ژنتیکی (انواع جهش) فراهم می کند.

جهش زاها (و همچنین جهش هایی که ایجاد می کنند) بر اساس منشاء (منبع) آنها طبقه بندی می شوند درون زا و برون زا، اما طبیعتا فیزیکی، شیمیایی و بیولوژیکی.

1) جهش زاهای اگزوژن. آنها اکثریت هستند، اینها شامل عوامل محیطی مختلف و متعدد (تابش، عوامل آلکیله کننده، عوامل اکسید کننده، بسیاری از ویروس ها) است.

2) جهش زاهای درون زا در طول زندگی بدن تشکیل می شوند (جهش می تواند تحت تأثیر رادیکال های آزاد و محصولات پراکسیداسیون لیپیدی رخ دهد).

1) جهش زاهای فیزیکی - تابش یونیزان و فاکتور دما.

2) جهش زاهای شیمیایی بزرگترین گروه جهش زاها هستند. جهش زاهای شیمیایی عبارتند از: عوامل اکسید کننده قوی یا عوامل کاهنده (نیترات ها، نیتریت ها، گونه های فعال اکسیژن). عوامل آلکیله کننده (یدواستامید)؛ آفت کش ها (علف کش ها، قارچ کش ها)؛ برخی از افزودنی های غذایی (هیدروکربن های معطر، سیکلامات)؛ فرآورده های نفتی؛ حلال های آلی؛ JIC (سیتواستاتیک، عوامل حاوی جیوه، سرکوب کننده های ایمنی)؛ سایر ترکیبات شیمیایی

3) جهش زاهای بیولوژیکی: ویروس ها (به عنوان مثال، سرخک، سرخجه، آنفولانزا). نقره برخی از میکروارگانیسم ها

در نتیجه جهش، یک ژن غیر طبیعی با کد تغییر یافته تشکیل می شود. اجرای عمل یک ژن غیر طبیعی، حلقه نهایی در پاتوژنز بیماری های ارثی است.چندین روش برای اجرای یک ژن غیر طبیعی که در نتیجه جهش ایجاد شده است وجود دارد:

اولین راه برای اجرای عملکرد یک ژن غیر طبیعی:یک ژن غیر طبیعی که کد برنامه طبیعی سنتز یک پروتئین مهم ساختاری یا عملکردی را از دست داده است > توقف سنتز mRNA > توقف سنتز پروتئین > اختلالات گوارشی > بیماری ارثی (هیپوآلبومینمی، هموفیلی A).

راه دوم برای اجرای عملکرد یک ژن غیر طبیعی:یک ژن غیر طبیعی که کد برنامه طبیعی سنتز آنزیم را از دست داده است > توقف سنتز mRNA > توقف سنتز پروتئین-آنزیم > اختلال گازی > بیماری ارثی (متهموگلوبینمی آنزیموپاتیک، کم کاری تیروئید، آلبینیسم، آلکاپتونوری).

روش سوم برای اجرای عمل یک ژن غیر طبیعی:ژن غیر طبیعی با کد پاتولوژیک > سنتز mRNA پاتولوژیک > سنتز پروتئین پاتولوژیک > اختلال در دستگاه گوارش > بیماری ارثی (کم خونی داسی شکل).

من جهش ها- پیوند اولیه در پاتوژنز بیماری های ارثی.

در معنای وسیع، این اصطلاح "جهش"هر گونه تغییر در ماده ژنتیکی (جفت نوکلئوتید، ژن، آلل، کروموزوم، ژنوم هسته و میتوکندری) را نشان می دهد. در معنای محدود، اصطلاح "جهش" به تغییرات در سطح ژن، یعنی جهش های ژنی اشاره دارد. جهش زاها- علل جهش عواملی با ماهیت شیمیایی، فیزیکی یا بیولوژیکی هستند. جهش زایی(فرایند جهش) - تغییراتی که منجر به وقوع جهش می شود. جهش های ژنی، کروموزومی و ژنومی وجود دارد.

جهش ها هم در سلول های سوماتیک (به طور فنوتیپی فقط در سلول جهش یافته یا فرزندان آن آشکار می شود) و هم در سلول های زایا دیده می شوند. دومی به طور بالقوه می تواند ارثی باشد و خود را در فنوتیپ فرزندان از جمله به شکل بیماری های ارثی نشان دهد.

اتیولوژی و پاتوژنز بیماری های ارثی

جهش های ژنی

♦ بر اساس ماهیت تغییرات ژنی، حذف ها، تکرارها، وارونگی ها، درج ها، انتقال ها، جهش های نادرست و بی معنی متمایز می شوند.

♦ با توجه به پیامدهای جهش ژنی، آنها را به خنثی، تنظیمی و پویا طبقه بندی می کنند.

جهش های کروموزومی(انحرافات)با تغییر در ساختار هر کروموزوم مشخص می شود. توالی نوکلئوتیدها در ژن ها معمولاً تغییر نمی کند، اما تغییر در تعداد یا موقعیت ژن ها به دلیل انحراف می تواند منجر به عدم تعادل ژنتیکی شود.

انحرافات درون کروموزومی، بین کروموزومی و ایزوکروموزومی وجود دارد.

ژنوم تغییر می کند.جهش های ژنومی با تغییر در تعداد کروموزوم های فردی مشخص می شوند (مونوسومیو پلی زومی)یا مجموعه هاپلوئید آنها (آنئوپلوئیدیو پلی پلوئیدی).

جهش زاهابر اساس منشاء (منبع) به درون زا و برون زا، و از نظر طبیعت به فیزیکی، شیمیایی و بیولوژیکی طبقه بندی می شوند.

♦ جهش زاهای اگزوژناینها شامل عوامل محیطی متعددی است (به عنوان مثال، تشعشع، عوامل آلکیله کننده، عوامل اکسید کننده، بسیاری از ویروس ها).

♦ جهش زاهای درون زادر طول زندگی بدن (به عنوان مثال، رادیکال های آزاد).

♦ جهش زاهای فیزیکی- تابش یونیزان و فاکتور دما.

♦ جهش زاهای شیمیایی- عوامل اکسید کننده یا کاهنده قوی (به عنوان مثال، نیترات ها، نیتریت ها، گونه های فعال اکسیژن)، عوامل آلکیله کننده، آفت کش ها (به عنوان مثال، علف کش ها، قارچ کش ها). برخی از افزودنی های غذایی (به عنوان مثال، هیدروکربن های معطر، سیکلامات ها)، فرآورده های نفتی، حلال های آلی، داروها (به عنوان مثال، سیتواستاتیک، داروهای حاوی جیوه، سرکوب کننده های ایمنی).

♦ جهش زاهای بیولوژیکی- ویروس ها (به عنوان مثال، سرخک، سرخجه، آنفولانزا و غیره)؛ Ags برخی از میکروارگانیسم ها، ترانسپوزون ها، انکوژن ها.

فرکانس جهشمتوسط فراوانی جهش ها در جایگاه های ساختاری بین 10-5 تا 10-6 در هر گامت در هر نسل برآورد شده است. کل ژنوم شامل 3x10 9 جفت باز، حدود 23 هزار ژن است. در نتیجه، هر نسل بعدی چندین جهش پیدا می کند. کاتالوگ بیماری های ارثی انسان OMIM تقریباً 7000 بیماری تک ژنی (ناشی از جهش در یک ژن خاص) را فهرست می کند. برای تعداد قابل توجهی از ژن های مبتلا، آلل های مختلفی شناسایی شده است که تعداد آنها برای برخی بیماری ها به ده ها و صدها می رسد.

اشکال ارثی آسیب شناسی

برای اشکال ارثی آسیب شناسی، تعاریف ذکر شده در زیر پذیرفته شده است.

ارثی- بیماری های ناشی از یک ژن، کروموزوم یا جهش ژنومی. آنها معمولا (اما نه همیشه) از والدین به فرزندان منتقل می شوند.

ژنتیکی- بیماری های ناشی از جهش ژنی.

کروموزومی- بیماری های ناشی از کروموزومی

و جهش های ژنومی

بیماری هایی با استعداد ارثی(چند عاملی

al، چند عاملی) - بیماری هایی که در نتیجه تعامل ترکیبات خاصی از آلل های مکان های مختلف و اثرات عوامل محیطی ایجاد می شوند.

بیماری های ژنتیکی سلول های جسمی:نئو بدخیم

تشکیلات (تغییرات در ماده ژنتیکی باعث رشد بدخیم می شود) و نقایص مادرزادی که در نتیجه جهش ایجاد می شوند.

خانواده- بیماری های مشاهده شده در دو یا چند عضو خانواده در یک یا چند نسل. این اصطلاح برای واحدهای nosological زمانی به کار می رود که ماهیت ارثی آنها با درجه احتمال بالایی مشکوک باشد، اما وجود نقص ژنتیکی ثابت نشده باشد.

مادرزادی- بیماری هایی که در بدو تولد ظاهر شدند (می توانند

ارثی و غیر ارثی باشد).

ناهنجاری مادرزادی- نقص مورفولوژیکی یک اندام، بخشی از آن یا ناحیه بزرگی از بدن، ناشی از اختلال در اندام زایی. ناهنجاری های مادرزادی می تواند ارثی و اکتسابی باشد (تحت تاثیر تراتوژن ها در دوره قبل از تولد).

بیماری های ژنی

انواع ارث.برای هر بیماری تک ژنیک، یک ویژگی اساسی نوع وراثت است: اتوزومال غالبنی، اتوزومال مغلوب، مرتبط با کروموزوم X(غالب و مغلوب)، هلندریک(مرتبط با کروموزوم Y) و میتوکندری

♦ در بیماری هایی با نوع توارث مغلوب، فنوتیپ هتروزیگوت ممکن است با هنجار متفاوت نباشد (یعنی تظاهرات خفیف یا بدون تظاهرات بیماری باشد).

♦ در بیماری هایی با نوع غالب وراثت، بیماران در حالت هتروزیگوت تقریباً تصویر بالینی مشابه حالت هموزیگوت دارند، اما تظاهرات بیماری در هموزیگوت ها شدیدتر است.

نوع توارث اتوزومال غالب

مثال ها:سندرم مارفان، هموگلوبینوز M، کره هانتینگتون، پولیپوز کولون، هیپرکلسترولمی خانوادگی، نوروفیبروماتوز، پلی داکتیلی. شجره نامه ای با نوع توارث اتوزومال غالب (سندرم مارفان در 5 نسل) در شکل ارائه شده است. 3-1A.

برنج. 3-1. شجره نامه با انواع مختلف بیماری های ارثی.الف - اتوزومال غالب؛ ب - اتوزومال مغلوب; ب - غالب X مرتبط. ز - مغلوب وابسته به X. اعداد رومی - نسل ها. دایره - جنسیت زن، مربع - جنسیت مذکر، دایره تیره یا مربع - بیمار، دایره تیره خط مورب یا مربع - بیمار فوت شده. فلش پروباند - بیمار یا حامل صفت مورد مطالعه را نشان می دهد.

ویژگی های وراثت:❖ یکی از والدین بیمار معمولاً بیمار است. ❖ شدت و تعداد تظاهرات به عمل عوامل محیطی بستگی دارد. ❖ فراوانی آسیب شناسی در مردان و زنان یکسان است. ❖ در هر نسلی افراد بیمار (به اصطلاح ماهیت عمودی توزیع بیماری؛❖ احتمال داشتن فرزند بیمار 50% (بدون توجه به جنسیت کودک و تعداد تولدها) است. ❖ اعضای خانواده سالم، به عنوان یک قاعده، فرزندان سالمی دارند (از آنجایی که ژن جهش یافته را ندارند).

حالت توارث اتوزومال مغلوب

مثال ها:فنیل کتونوری، سندرم آدرنوژنیتال، آلبینیسم چشمی- جلدی، گالاکتوزمی، گلیکوژنوز، هیپرلیپوپروتئینمی، فیبروز کیستیک. شجره نامه ای با نوع توارث اتوزومال مغلوب (فیبروز کیستیک در 4 نسل) در شکل 1 ارائه شده است. 3-1B. ویژگی های وراثت:❖ والدین بیمار معمولاً سالم هستند. این بیماری را می توان در سایر بستگان (به عنوان مثال، پسرعموها یا پسرعموهای دوم بیمار) شناسایی کرد.

❖ تظاهرات یکنواخت بیماری (به دلیل نفوذ زیاد). ❖ علائم بیماری معمولا در دوران کودکی تشخیص داده می شود. ❖ فراوانی آسیب شناسی در مردان و زنان برابر است. ❖ آسیب شناسی در شجره نامه خود را نشان می دهد به صورت افقی،اغلب در خواهر و برادر؛ ❖ این بیماری در نیمه خون (فرزندان یک پدر از مادران مختلف) و خواهران و برادران ناتنی (فرزندان یک مادر از پدرهای مختلف) وجود ندارد. ❖ به دلیل احتمال بیشتر ملاقات با دو همسر که برای همان آلل پاتولوژیک دریافتی از جد مشترکشان هتروزیگوت هستند، احتمال بروز یک آسیب شناسی اتوزومال مغلوب در ازدواج های فامیلی بیشتر است.

وراثت غالب وابسته به X

مثال ها:یکی از اشکال هیپوفسفاتمی - راشیتیسم مقاوم به ویتامین D، بیماری شارکوت ماری توث غالب مرتبط با X، سندرم دهانی-دیجیتال نوع اول. نسل در شکل نشان داده شده است. 3-1B. ویژگی های وراثت:❖ آسیب به نر و ماده؛

❖ مردان دوره شدیدتری از بیماری دارند. ❖ انتقال یک آلل پاتولوژیک توسط یک مرد بیمار فقط به دختران، اما نه به پسران (پسران کروموزوم Y را از پدر خود دریافت می کنند). ❖ انتقال بیماری به پسران و دختران توسط یک زن بیمار به یک اندازه محتمل است.

وراثت مغلوب وابسته به X

نمونه هایی از بیماری ها:هموفیلی A، هموفیلی B، کوررنگی، دیستروفی عضلانی دوشن بکر، بیماری هانتر (موکوپو-

لیساکاریدوز نوع II)، هیپوگاماگلوبولینمی از نوع بروتونی. شجره نامه ای با نوع توارث وابسته به X مغلوب (هموفیلی A در 4 نسل) در شکل 1 ارائه شده است. 3-1G. علائم بیماری:❖ بیماران از والدینی که از نظر فنوتیپی سالم هستند متولد می شوند. ❖ این بیماری منحصراً در مردان مشاهده می شود. ❖ مادران بیماران ناقل اجباری ژن پاتولوژیک هستند. ❖ پسر هرگز بیماری را از پدرش به ارث نمی برد.

❖ حامل یک ژن جهش یافته 25 درصد احتمال دارد که فرزند بیمار داشته باشد (50 درصد پسران متولد شده بیمار هستند).

نوع وراثت Hollandric یا Y-linked

مثال ها:هیپرتریکوز گوش، رشد بیش از حد مو در فالانژهای میانی انگشتان، آزواسپرمی.

ویژگی های وراثت:❖ انتقال یک صفت از پدر به همه پسران (فقط پسران، دختران هرگز یک صفت را از پدر خود به ارث نمی برند).

❖ ماهیت "عمودی" وراثت یک صفت. ❖ احتمال ارث برای مردان 100% است.

وراثت میتوکندریایی

نمونه هایی از بیماری ها("بیماری های میتوکندری"): آتروفی اپتیک Leber، سندرم لی (میوآنسفالوپاتی میتوکندری)، MERRF (صرع میوکلونیک)، کاردیومیوپاتی متسع خانوادگی.

ویژگی های وراثت:❖ وجود آسیب شناسی در همه فرزندان یک مادر بیمار؛ ❖ تولد فرزندان سالم از یک پدر بیمار و یک مادر سالم (توضیح آن با این واقعیت است که ژن های میتوکندری از مادر به ارث می رسد).

بیماری های کروموزومی

بیماری های کروموزومی در نوزادان با فراوانی حدود 6:1000 تشخیص داده می شود. پیوند اولیه در پاتوژنز یک جهش ژنومی یا کروموزومی است. شدت اختلالات معمولاً مستقیماً با درجه عدم تعادل کروموزومی مرتبط است: هر چه مواد کروموزومی بیشتر در انحراف دخالت داشته باشد، عدم تعادل کروموزومی زودتر خود را در انتوژنز نشان می دهد و اختلالات در رشد جسمی و ذهنی فرد بیشتر می شود.

ویژگی ها:❖ بیشتر جهش های ژنومی (پلی پلوئیدی، تریزومی روی کروموزوم های بزرگ [شکل 3-2]، مونوزومی روی اتوزوم ها) کشنده هستند. ❖ جهش در گامت ها منجر به ایجاد به اصطلاح اشکال کامل بیماری های کروموزومی می شود، زمانی که تغییرات در کاریوتیپ در تمام سلول های بدن تشخیص داده می شود. ❖ جهش در سلول های سوماتیک در مراحل اولیه جنین زایی منجر به ایجاد موزاییک می شود.

برنج. 3-2. ویژگی های شایع ترین تریزومی های اتوزومی[در 4].

کیستیسم: برخی از سلول های بدن دارای کاریوتیپ طبیعی و بخشی دیگر دارای کاریوتیپ غیر طبیعی است.

ناهنجاری های کروموزوم های جنسینقض واگرایی کروموزوم های جنسی منجر به تشکیل گامت های غیر طبیعی می شود: در زنان - XX و 0 (در مورد دوم، گامت حاوی کروموزوم های جنسی نیست). در مردان - XY و 0. هنگامی که سلول های زایا در چنین مواردی ادغام می شوند، اختلالات کمی در کروموزوم های جنسی رخ می دهد. در بیماری های ناشی از کمبود یا بیش از حد کروموزوم X، موزاییکیسم اغلب مشاهده می شود.

سندرم کلاین فلتر:❖ فرکانس: 2-2.5 در 1000 نوزاد پسر. ❖ کاریوتایپ:انواع مختلف سیتوژنتیک (47، XXXY، 48، XXXY، 49، XXXXY، و غیره)، اما نوع 47، XXY رایج تر است. ❖ تظاهرات:قد بلند، اندام های بلند نامتناسب، رسوب چربی زنانه، هیکل خوکی، رشد موهای کم پشت، ژنیکوماستی، هیپوژنیتالیسم، ناباروری (در نتیجه اختلال در اسپرم زایی، کاهش تولید تستوسترون و افزایش تولید هورمون های جنسی زنانه)، کاهش هوش (بیشتر). کروموزوم‌های اضافی در کاریوتیپ، هر چه بارزتر باشد). ❖ رفتارهدف هورمون های جنسی مردانه اصلاح ویژگی های جنسی ثانویه است، اما حتی پس از درمان، بیماران نابارور باقی می مانند.

تریزومی X- شایع ترین سندرم از گروه پلیزومی X. فرکانس 1:1000 نوزاد دختر، کاریوتیپ 47,XXX; کف -

زن، فنوتیپ زن؛ به عنوان یک قاعده، رشد جسمی و ذهنی زنان مبتلا به این سندرم از هنجار منحرف نمی شود.

سندرم شرشفسکی-ترنر.❖ فرکانسسندرم: 1:3000 نوزاد دختر ❖ کاریوتایپ: 45،X0، اما گزینه های دیگری نیز وجود دارد. ❖ تظاهرات:کوتاهی قد، گردن کوتاه با پوست اضافی یا چین ناخنک، پهن و اغلب تغییر شکل قفسه سینه، تغییر شکل مفاصل آرنج، توسعه نیافتگی خصوصیات جنسی اولیه و ثانویه، ناباروری. ❖ درمان زودهنگامهورمون های جنسی زنانه ممکن است موثر باشند.

بیماری های با استعداد ارثی

بیماری های دارای استعداد ارثی را چند عاملی (چند عاملی) نیز می نامند، زیرا وقوع آنها توسط تعامل عوامل ارثی و عوامل محیطی تعیین می شود. بیماری هایی با استعداد ارثی عبارتند از: بیماری عروق کرونر قلب (CHD)، فشار خون بالا، آسم برونش، بیماری روانی، دیابت، بیماری های روماتیسمی، زخم معده، ناهنجاری های مادرزادی (CD) و بسیاری دیگر. بیماری‌های با استعداد ارثی بسته به تعداد ژن‌هایی که استعداد را تعیین می‌کنند، به تک‌ژنیک و چند ژنی طبقه‌بندی می‌شوند.

بیماری های مونوژنیکبا استعداد ارثی توسط یک ژن جهش یافته مشخص می شود و تحت تأثیر یک عامل محیطی خاص و اجباری ایجاد می شود. یک مثال عدم تحمل لاکتوز است: با یک فرم جهش یافته از ژن لاکتاز، نوشیدن شیر منجر به ایجاد ناراحتی روده و اسهال می شود.

بیماری های پلی ژنیکاستعداد ابتلا به بیماری های چند ژنی با تعامل ژن های طبیعی و تغییر یافته (جهش یافته) تعیین می شود، اگرچه هر یک از آنها به طور جداگانه منجر به ایجاد بیماری نمی شود. فردی با چنین ترکیبی از ژن ها، تحت تأثیر یک عامل محیطی خاص، به "آستانه وقوع" بیماری می رسد و بیمار می شود.

ویژگی های بیماری های چند عاملی:❖ وراثت با قوانین مندلی مطابقت ندارد. ❖ پاتوژنز به "سهم خاص" عوامل ژنتیکی و محیطی بستگی دارد. این وابستگی هم برای بیماری های مختلف و هم برای هر فرد متفاوت است. ❖ با وجود تعداد زیادی از انواع بالینی مشخص می شود. ❖ تطابق بیشتری برای بیماری در دوقلوهای تک تخمکی نسبت به دوقلوهای دو تخمکی وجود دارد.

ناهنجاری های مادرزادی

ناهنجاری‌های رشدی (شامل نقایص مادرزادی - ناهنجاری‌های مادرزادی) و علل آن بررسی می‌شوند. تراتولوژیشیوع نقایص مادرزادی 2 تا 3 درصد از کل کودکان متولد شده زنده است.

انواع VLOOKUPبسته به زمان قرار گرفتن در معرض عوامل مخرب، گامتوپاتی، بلاستوپاتی، جنین و جنین متمایز می شوند.

♦ گامتوپاتی ها- نتیجه اثر بر سلول های زاینده (بر اساس جهش در سلول های زاینده).

♦ بلاستوپاتی- نتیجه آسیب به بلاستوسیست - جنین در 15 روز اول پس از لقاح (قبل از تکمیل تشکیل لایه های جوانه). نتیجه بلاستوپاتی نقص دوقلویی (دوقلوهای جوش خورده)، سیکلوپی (وجود یک یا دو کره چشم جوش خورده در یک مدار منفرد در امتداد خط وسط صورت) است.

♦ جنینی ها- نتیجه تأثیر یک عامل تراتوژن بر روی جنین در دوره از روز شانزدهم تا هفته هشتم بارداری. این گروه شامل جنین های تالیدومید، دیابتی، الکلی و برخی از جنین های ناشی از دارو و همچنین ناهنجاری های مادرزادی است که تحت تأثیر ویروس سرخجه ایجاد شده اند.

♦ جنین- پیامد آسیب به جنین از هفته نهم تا تولد. جنین شامل، برای مثال، کریپتورکیدیسم، مجرای بوتالوس باز، یا هیپوپلازی قبل از تولد هر عضو یا جنین به طور کلی است.

♦ آژنز- عدم وجود کامل یک اندام (به عنوان مثال تیموس، کلیه، چشم).

♦ آپلازی و هیپوپلازی- فقدان یا عدم رشد قابل توجه یک عضو در حضور ساقه عروقی و اعصاب آن (به عنوان مثال، یک کلیه، طحال، ریه، روده).

♦ آترزی- عدم وجود کامل کانال یا دهانه طبیعی (به عنوان مثال، آترزی کانال شنوایی خارجی، مری، مقعد).

♦ هتروتوپی- حرکت سلول‌ها، بافت‌ها یا بخش‌هایی از یک اندام به بافت دیگر (به عنوان مثال، سلول‌های پانکراس به دیورتیکول Meckel، سلول‌های کرومافین به بافت ریه).

♦ ماندگاری- حفظ ساختارهای جنینی که به طور معمول در مرحله خاصی از رشد ناپدید می شوند (به عنوان مثال، مجرای شریانی باز شده در یک کودک یک ساله، کریپتورکیدیسم).

♦ تنگی مجرا- تنگ شدن مجرای دهانه یا کانال (به عنوان مثال، باز شدن دریچه قلب، پیلور معده، قطعه ای از روده).

♦ دو برابر شدن(سه برابر شدن) - افزایش تعداد اندام ها یا بخشی از آنها (به عنوان مثال، دو برابر شدن رحم، حالب).

♦ اکتوپی- محل غیر معمول اندام (به عنوان مثال، کلیه ها در لگن، قلب در خارج از قفسه سینه).

بدشکلی ها(به عنوان یک قاعده، نقص در مورفوژنز) شدیدترین تظاهرات ناهنجاری مادرزادی است.

دیسپلازی(ناهنجاری ها، تغییر شکل ها، اختلالات) - تغییرات مادرزادی مورفولوژیکی که فراتر از هنجار پذیرفته شده عمومی است.

ناهنجاری های کوچک رشدی(کلاله های دیسمبریوژنز: سینداکتیلی، گودی روی گونه ها، ناهنجاری های گوش، انحنای انگشت کوچک و غیره) - نقایص مادرزادی که نیازی به اصلاح زیبایی یا پزشکی ندارند.

ناهنجاری های بالینی قابل توجه- ناهنجاری های مادرزادی که به اشکال خاصی از مداخله پزشکی نیاز دارند (تشخیص واجد شرایط، اصلاح پزشکی). شدت یک نقص مادرزادی می تواند متفاوت باشد: از ناهنجاری های جزئی (به عنوان مثال، پلی داکتیلی) تا ضایعات سیستمیک بسیار شدید (هیدروسفالی، بیماری داون).

علت شناسی و پاتوژنز

رشد بدن تحت تأثیر هر دو است عوامل ژنتیکیبنابراین و فاکتورهای محیطی.عواملی که منجر به ایجاد ناهنجاری های مادرزادی می شوند به عنوان تراتوژن هابیشتر نقایص مادرزادی ناشی از عوامل محیطی، نقایص ژنتیکی یا ترکیبی از هر دو است (جدول 3-1). در برخی موارد نمی توان علت نقص مادرزادی را تعیین کرد (بیماری های پراکنده).

جدول 3-1. علل ناهنجاری های مادرزادی

عوامل تراتوژن

تابش یونیزه کننده.دوز تابش و سن حاملگی درجه و ماهیت ناهنجاری های جنینی را تعیین می کند. بنابراین، ناهنجاری های مختلف سیستم عصبی مرکزی و سرطان خون در کودکان متولد شده پس از انفجار اتمی در هیروشیما و ناکازاکی (تابش داخل رحمی) مشاهده شد. با این حال، این ضایعات در مواردی رخ می دهد که جنین قبل از هفته 16 بارداری، در طول دوره اندامزایی، در معرض تشعشع قرار گرفته است. با تابش در مراحل بعدی، عقب ماندگی رشد در پس زمینه رشد طبیعی ذهنی رخ می دهد.

♦ مرحله رشد داخل رحمی جنین(شکل 3-3). میزان تاثیر روی جنین به سن حاملگی در زمان مواجهه بستگی دارد: ❖ 2-4 هفته. پس از لقاح: جنین یا به طور طبیعی رشد می کند یا می میرد. ❖ 4-12 هفته: میکروسفالی، عقب ماندگی ذهنی، آب مروارید، عقب ماندگی رشد، میکروفتالمی رخ می دهد. ❖ 12-16 هفته: عقب ماندگی ذهنی یا عقب ماندگی رشد ایجاد می شود. ❖ بعد از 20 هفته: آسیب به فولیکول های مو، آسیب به پوست و غشاهای مخاطی، سرکوب مغز استخوان قرمز.

♦ دوز:❖ دوز تابش 5-10 راد غیر تراتوژن در نظر گرفته می شود. ❖ 10-25 راد - احتمالاً به جنین آسیب می رساند. ❖ بیش از 25 راد - ناهنجاری های ساختاری، تاخیر رشد و مرگ جنین اغلب رخ می دهد. پس از قرار گرفتن در معرض این دوز، ختم بارداری (سقط دارویی) توصیه می شود.

داروها(LS). کمیسیون فدرال غذا و داروی آمریکا (FDA) پیشنهاد کرد که همه داروها به 5 دسته تقسیم شوند:

♦ آ.داروها برای جنین کاملا بی ضرر هستند (مثلا ویتامین ها).

♦ ب.مطالعات حیوانی تراتوژنیسیته را نشان نداده است، اما هیچ مطالعه کنترلی در زنان باردار وجود ندارد. این دسته همچنین شامل داروهایی می شود که تأثیر مخربی روی حیوانات دارند، اما روی انسان ها تأثیر مخرب ندارند (به عنوان مثال، پنی سیلین، دیگوکسین، آدرنالین، تربوتالین).

♦ سی.مطالعات حیوانی اثرات تراتوژنیک یا جنینی دارو را بر روی جنین نشان داده است، اما هیچ مطالعه ای بر روی انسان انجام نشده است. این داروها فقط در مواردی قابل استفاده هستند که مزایای استفاده از آنها بیشتر از خطر بالقوه برای جنین باشد (فروزماید، گوانیدین، وراپامیل).

♦ D.شواهدی از تراتوژن بودن داروها وجود دارد. با این حال، مزایای استفاده از آن در شرایط خاص بیشتر از خطر برای جنین است (به عنوان مثال، فنی توئین).

♦ ایکس.مطالعات حیوانی و انسانی خطر آشکاری را برای جنین نشان داده است. داروهای این دسته در زنان باردار منع مصرف دارند.

برنج. 3-3. زمان بحرانی ایجاد ناهنجاری های احتمالی توسط سیستم اندام [طبق 4].

زنان یا زنانی که مایل به باردار شدن هستند (مثلاً ایزوترتینوئین).

الکل- یکی از رایج ترین تراتوژن ها. مقدار الکل مصرفی با میزان اثرات مضر روی جنین ارتباط دارد. شدت ضایعه (قوی، ضعیف یا غایب) تا حد زیادی به استعداد ژنتیکی بستگی دارد. در حال حاضر هیچ اطلاعاتی در مورد میزان ایمن مصرف الکل در دوران بارداری وجود ندارد. در این راستا توصیه می شود پرهیز کامل از الکل در دوران بارداری

مواد مخدر:

♦ ماری جوانا.زنانی که در دوران بارداری ماری جوانا مصرف می کنند، میزان سقط جنین و زایمان زودرس را افزایش می دهند.

♦ هروئینمحصولات جانبی سنتز موجود در هروئین به اندازه کافی خالص نشده، اغلب دارای اثر تراتوژنیک بارز هستند. اصلی ترین اثر نامطلوب بر روی جنین هنگام استفاده از هروئین، ایجاد "سندرم ترک" واضح در نوزاد است که در 3-5٪ موارد منجر به مرگ کودک می شود. متادون(آنالوگ هروئین) همین خواص را دارد.

♦ فنیل سیکلیدین(غبار فرشته)گاهی اوقات باعث ایجاد نقص های صورت در جنین می شود.

♦ کوکائینهنگامی که یک زن باردار از کوکائین استفاده می کند، خطر ابتلا به ناهنجاری های مادرزادی، مرگ جنین و تولد کودکان کم وزن افزایش می یابد.

هایپرترمی.افزایش طولانی مدت دما (تا 38.9 درجه سانتیگراد و بالاتر) در یک زن در طول دوره 4 تا 14 هفته. بارداری اثر تراتوژنیک بیشتری نسبت به افزایش کوتاه مدت به همان اعداد دارد.

موادی که محیط زیست را آلوده می کندرا می توان تراتوژن در نظر گرفت، اگرچه مطالعه تأثیر آنها بسیار دشوار است.

♦ ویروس سرخجه.در صورت ابتلا به سرخجه در ماه اول بارداری، احتمال ایجاد ناهنجاری های جنینی 50 درصد است. این خطر در صورت ابتلا در ماه دوم به 22 درصد و در ماه سوم یا چهارم بارداری به 10-6 درصد کاهش می یابد.

♦ سیتومگالوویروسجنین را در 1-2٪ از تمام بارداری ها تحت تاثیر قرار می دهد. از هر 10000 نوزاد، 1 تا 3 نوزاد از نقایص جدی رشد رنج می برند.

♦ ویروس هرپس سیمپلکسنوع 2. اگرچه عفونت تبخال بسیار شایع است، اما انتقال آن از یک زن باردار بیمار به جنین او در کمتر از 0.02 درصد موارد اتفاق می افتد. نقص رشد حتی کمتر اتفاق می افتد، احتمالاً به این دلیل که عفونت جنین در سه ماهه اول بارداری معمولاً منجر به مرگ آن می شود.

♦ توکسوپلاسما.تعداد کودکان مبتلا به توکسوپلاسموز مادرزادی از 1 تا 6 در هر 1000 نوزاد است. عفونت داخل رحمی جنین در 30 درصد از زنان باردار آلوده رخ می دهد.

♦ ترپونما پالیدوم می تواند در هر مرحله از بارداری از سد جفت عبور کند، اما عفونت جنین به ندرت قبل از هفته 16-18 رخ می دهد. حاملگی پیامدهای عفونت داخل رحمی: زایمان زودرس یا سقط جنین، مرگ جنین، مرگ 50 درصد نوزادان مبتلا، سیفلیس مادرزادی.

♦ ویروس واریسلا زوسترعفونت اولیه خود را به شکل آبله مرغان نشان می دهد. در دوران بارداری، انتقال ویروس از طریق جفت به جنین در 5 درصد موارد در سه ماهه اول بارداری و تقریباً در 24 درصد موارد در صورت ابتلای خانمی در ماه آخر بارداری اتفاق می افتد. با هرپس زوستر، عفونت جنین رخ نمی دهد.

♦ انتروویروس هاآلودگی مادر به ویروس کوکساکی در 40 درصد موارد باعث ناهنجاری یا مرگ جنین می شود.

روش های تشخیصی

روش بالینی - سندرمولوژیکبه شما امکان می دهد علائم مورفولوژیکی، بیوشیمیایی و عملکردی اشکال ارثی آسیب شناسی را شناسایی کنید (به عنوان مثال، کمبود فاکتور VIII پلاسما در مشکوک به هموفیلی A؛ کاریوتیپ 45، X0 در سندرم مشکوک به Shereshevsky-Turner؛ ضایعات اسکلت، سیستم قلبی عروقی و چشم ها در مشکوک به سندرم مارفان).

روش بالینی و تبارشناسیبه شما امکان می دهد هنگام تنظیم شجره نامه علائم پاتولوژیک را شناسایی کنید و ویژگی های انتقال آنها را از طریق نسل ها ردیابی کنید.

♦ ترسیم شجره نامهبا جمع آوری اطلاعات در مورد خانواده مشاور یا پروباند شروع کنید. واژه شناسی: proband- بیمار یا ناقل علامت مورد مطالعه، خواهر و برادر(برادران و خواهران) - فرزندان یک زوج والدین، خانواده- در معنای محدود، یک زوج والدین و فرزندان آنها، اما گاهی اوقات دایره وسیع تری از خویشاوندان خونی، اگرچه در مورد دوم بهتر است از این اصطلاح استفاده شود. جنس

♦ روش دوقلومبتنی بر تجزیه و تحلیل مقایسه ای فراوانی یک صفت خاص در گروه های مختلف دوقلوها و همچنین در مقایسه با شرکای جفت های تک تخمکی در بین خود و جمعیت عمومی است. هویت دوقلوها با توجه به ویژگی تجزیه و تحلیل شده به عنوان نشان داده شده است هماهنگی،و تفاوت این است که چگونه ناهماهنگینقش وراثت و عوامل محیطی در بروز آسیب شناسی در دوقلوها با استفاده از فرمول های ویژه ارزیابی می شود.

تشخیص سیتوژنتیکبر اساس مطالعه میکروسکوپی کروموزوم ها به منظور شناسایی ناهنجاری های ساختاری در مجموعه کروموزوم ها است. (کاریوتایپینگ).ماده مورد استفاده کشت بافت با تعداد زیادی سلول تقسیم‌کننده، اغلب لنفوسیت‌های خون محیطی است. کروموزوم ها در مرحله متافاز با استفاده از روش های رنگ آمیزی خاص مورد مطالعه قرار می گیرند و جمع آوری می شوند اصطلاحات(کاریوتیپ های سیستماتیک با آرایش کروموزوم ها از بزرگ ترین به کوچک ترین)، که امکان شناسایی جهش های ژنومی و کروموزومی را فراهم می کند.

تشخیص بیوشیمیاییمبتنی بر مطالعه شاخص های بیوشیمیایی است که ماهیت بیماری را منعکس می کند (به عنوان مثال، فعالیت آنزیم، وجود متابولیت های پاتولوژیک، غلظت اجزای واکنش آنزیمی).

تشخیص مولکولیبا استفاده از روش‌های تشخیصی DNA، توالی مکان تک تک نوکلئوتیدها مشخص می‌شود، ژن‌ها و قطعات آن‌ها جدا می‌شوند و حضور آنها در سلول‌های مورد مطالعه مشخص می‌شود. موثرترین روش ها عبارتند از هیبریداسیون DNA، شبیه سازی DNA و واکنش زنجیره ای پلیمراز.

♦ هیبریداسیون DNAبرای تعیین ترتیب نوکلئوتیدها در ماده ژنتیکی مورد مطالعه، DNA مورد مطالعه در محیط خاصی قرار می گیرد که DNA با رشته های اسید نوکلئیک دیگری در تماس است. اگر هر دو رشته مکمل هم باشند، "متقابل" هستند. برای مطالعات ویژه، از "کاوشگر" ژنتیکی استفاده می شود - قطعاتی از DNA تک رشته ای که با یک ایزوتوپ رادیواکتیو با یک توالی نوکلئوتیدی شناخته شده برچسب گذاری شده است.

♦ هیبریداسیون بلات.برای شناسایی ژن‌های مورد نظر (از جمله جهش‌یافته)، DNA تحت محدودیت قرار می‌گیرد، با وزن مولکولی جدا می‌شود، دناتوره می‌شود و به یک حامل (نایلون یا غشای دیگر) منتقل می‌شود. DNA ثابت شده بر روی حامل به شکل یک نقطه با یک پروب DNA یا RNA نشاندار شده رادیویی هیبرید می شود. در نتیجه، موقعیت قطعه غیر طبیعی DNA مشخص می شود.

♦ شبیه سازی DNAبا استفاده از آنزیم های تخصصی (آنزیم های محدود کننده DNA)، رشته DNA به گروه های جداگانه ای از ژن ها یا ژن های منفرد تقسیم می شود. برای مطالعه خصوصیات (از جمله موارد پاتولوژیک) رمزگذاری شده توسط این ژن ها، ویژگی های رونویسی و ترجمه، تعداد مورد نیاز نسخه از این ژن ایجاد می شود.

♦ واکنش زنجیره ای پلیمراز(تقویت DNA اختصاصی). برای مطالعه جایگاه جهش های احتمالی و سایر ویژگی های ساختار DNA استفاده می شود. هر ماده بیولوژیکی حاوی DNA را می توان برای تحقیق استفاده کرد (به عنوان مثال، یک تکه بافت، یک قطره یا لکه خون، شستشوی دهان، یک پیاز ریشه مو). در مرحله اول، DNA مورد مطالعه بازپخت می شود: هنگامی که تا دمای 95-98 درجه سانتیگراد گرم شود به دو رشته تقسیم می شود. سپس یکی از رشته ها هیبرید می شود و سنتز یک توالی مکمل DNA مورد مطالعه تحریک می شود (با استفاده از DNA پلیمراز). در چرخه اول واکنش زنجیره ای پلیمراز، هیبریداسیون با قطعه DNA مورد مطالعه و در چرخه های بعدی با قطعات تازه سنتز شده انجام می شود. با هر چرخه واکنش، تعداد نسخه های سنتز شده از بخش DNA دو برابر افزایش می یابد. چرخه ها تکرار می شوند تا مقدار مورد نیاز DNA جمع شود.

اصول درمان

درمان بیماری های ارثی بر اساس سه اصل اتیوتروپیک، بیماری زا و علامتی است.

درمان اتیوتروپیکبا هدف از بین بردن علت بیماری. برای این منظور روش هایی برای اصلاح نقایص ژنتیکی که ژن درمانی نامیده می شود، در حال توسعه، آزمایش و تا حدی اعمال می شود.

درمان پاتوژنتیکهدف آن شکستن پیوندهای پاتوژنز است. برای رسیدن به این هدف از چندین روش استفاده می شود.

♦ درمان جایگزین- ورود یک ماده کمبود به بدن (به دلیل ناهنجاری ژنی که تولید این ماده را کنترل می کند، سنتز نشده است؛ به عنوان مثال، انسولین در دیابت، گلوبولین ضد هموفیل انسانی در هموفیلی).

♦ اصلاح متابولیسماز طریق: ❖ محدود کردن ورود موادی که از طریق متابولیک جذب نمی شوند (به عنوان مثال، فنیل آلانین یا لاکتوز) به بدن؛ ❖ حذف متابولیت هایی که بیش از حد انباشته می شوند (به عنوان مثال، فنیل پیروویک اسید یا کلسترول) از بدن. ❖ تنظیم فعالیت آنزیم (به عنوان مثال، سرکوب فعالیت CPK در طول

انواع خاصی از میودیستروفی، فعال شدن لیپوپروتئین لیپاز خون در هیپرکلسترولمی). ♦ اصلاح عیوب با جراحی(به عنوان مثال، ایجاد یک شانت بین ورید اجوف تحتانی و وریدهای پورتال در بیماران مبتلا به گلیکوژنوز "هپاتوتروپیک").

درمان علامتی.با هدف از بین بردن علامتی

حرکاتی که وضعیت بیمار را تشدید می کند (به عنوان مثال، استفاده از موادی که ویسکوزیته ترشحات غدد برون ریز را در فیبروز کیستیک کاهش می دهد؛ برداشتن جراحی انگشتان اضافی و پل های پوستی بین آنها به صورت پلی و سینداکتیلی؛ جراحی پلاستیک برای نقص های صورت. ، نقص قلب و عروق بزرگ).

جلوگیری

همه خانواده های مبتلا به بیماری های ارثی، یعنی. در صورت افزایش احتمال داشتن فرزند مبتلا به آسیب شناسی، لازم است مشاوره ژنتیک پزشکی انجام شود که وظایف آن شناسایی بیماری های ژنتیکی و تعیین خطر عود است.

تشخیص بیماری های ژنتیکیاول از همه، لازم است

تشخیص دقیق،به شما امکان می دهد ماهیت بیماری را تعیین کنید و شرایطی را که تصویر بالینی مشابهی دارند، متمایز کنید.

تعریف ریسک بازدههنگام ایجاد یک تشخیص دقیق

تجزیه و تحلیل شجره نامه(نگاه کنید به شکل 3-1) - مرحله اول پزشکی-ژنتیکی

چه کسی مشاوره جمع آوری اطلاعات کامل در مورد وضعیت سلامت همه اعضای خانواده (حداقل چهار نسل) ضروری است.

علل بیماری های ارثی و ناهنجاری های رشدی عواملی هستند که می توانند ویژگی های کیفی یا کمی ژنوتیپ (ساختار ژن های فردی، کروموزوم ها، تعداد آنها) را تغییر دهند، یعنی باعث جهش شوند. به این نوع عوامل جهش زا می گویند. جهش زاها به دو دسته اگزوژن و درون زا طبقه بندی می شوند. جهش زاهای اگزوژن می توانند ماهیت شیمیایی، فیزیکی و بیولوژیکی داشته باشند. جهش زاهای برون زا شیمیایی شامل بسیاری از مواد تولید شده به صورت صنعتی (بنزوپیرن، آلدئیدها، کتون ها، اپوکسید، بنزن، آزبست، فنل، فرمالدئید، زایلن و غیره) و آفت کش ها هستند. الکل دارای فعالیت جهش زا است. در سلول های خونی افراد الکلی، تعداد نقص در دستگاه ژنتیکی 12-16 برابر بیشتر از افراد غیر مصرف کننده یا مصرف کنندگان سبک رخ می دهد. اغلب در خانواده های الکلی کودکان با سندرم داون، سندرم کلاین فلتر، سندرم پاتاو، سندرم ادواردز و سایر بیماری های کروموزومی متولد می شوند. خواص جهش زایی نیز در برخی داروها (سیتواستاتیک، کویناکرین، کلونیدین، ترکیبات جیوه و غیره)، مواد مورد استفاده در غذا (موتاژن قوی هیدرازین به مقدار زیاد در قارچ های خوراکی، ترخون و پیپرین در فلفل سیاه یافت می شود) ذاتی است؛ بسیاری از موادی که دارای خواص ژنوتوکسیک هستند که در هنگام پختن چربی و غیره ایجاد می شوند. خطر ژنتیکی قابل توجهی ناشی از مصرف طولانی مدت شیر و گوشت حیواناتی است که علف‌های حاوی مواد جهش‌زا (مثلاً لوپین) بر خوراک آنها غالب است. گروه جهش زاهای فیزیکی اگزوژن شامل انواع پرتوهای یونیزان (α-، β-، γ-، اشعه ایکس)، اشعه ماوراء بنفش است. تولیدکنندگان جهش‌زاهای بیولوژیکی برون‌زا ویروس‌های سرخک هستند , سرخجه، هپاتیت.

6. الگوهای عمومی پاتوژنز بیماری های ارثی

پیوند اولیه در پاتوژنز بیماری های ارثی جهش است - یک تغییر ناگهانی در وراثت ناشی از تغییر در ساختار یک ژن، کروموزوم ها یا تعداد آنها، یعنی ماهیت یا حجم اطلاعات ارثی.

با در نظر گرفتن معیارهای مختلف، چندین طبقه بندی از جهش ها ارائه شده است. بر اساس یکی از آنها، جهش های خود به خود و القایی متمایز می شوند. اولین آنها در پس زمینه طبیعی محیط اطراف و درونی بدن، بدون هیچ گونه تأثیر خاصی رخ می دهد. آنها ممکن است در اثر تشعشعات طبیعی خارجی و داخلی، عمل جهش زاهای شیمیایی درون زا و غیره ایجاد شوند. جهش های القا شده توسط یک اثر هدفمند خاص، به عنوان مثال، در شرایط تجربی ایجاد می شوند.

طبق طبقه بندی دیگری، جهش های اختصاصی و غیراختصاصی تشخیص داده می شوند. اجازه دهید این نکته را قید کنیم که اکثر ژنوتیپ‌ها حضور جهش‌های خاص را تشخیص نمی‌دهند، با این باور که ماهیت جهش‌ها به کیفیت جهش‌زا بستگی ندارد، که جهش‌های یکسان می‌تواند توسط جهش‌زاهای مختلف ایجاد شود، و جهش‌زایی یکسان می‌تواند ایجاد جهش های مختلف طرفداران وجود جهش های خاص I.P. دوبینین، E.F. داویدنکوا، N.P. بوچکوف

بر اساس نوع سلول‌های آسیب‌دیده در اثر جهش، بین جهش‌های سوماتیکی که در سلول‌های بدن رخ می‌دهد و جهش‌های گامتتیکی که در سلول‌های زایای بدن رخ می‌دهند، تمایز قائل می‌شوند. پیامدهای هر دو مبهم است. با جهش های سوماتیک، این بیماری در حامل جهش ها ایجاد می شود. به عنوان مثال، یک جهش نقطه ای یا تقویت (تکثیر) یک پروتوآنکوژن در یک سلول سوماتیک می تواند باعث رشد تومور در یک ارگانیسم خاص شود، اما نه در فرزندان آن. با جهش گامت، برعکس، ارگانیسم حامل جهش بیمار نمی شود. فرزندان از چنین جهشی رنج می برند.

بر اساس حجم ماده ژنتیکی تحت تاثیر جهش، جهش ها به جهش های ژنی یا نقطه ای (تغییرات در یک ژن، توالی یا ترکیب نوکلئوتیدها مختل می شود)، انحرافات کروموزومی یا بازآرایی هایی که ساختار کروموزوم های فردی را تغییر می دهند و ژنومی تقسیم می شوند. جهش هایی که با تغییر در تعداد کروموزوم ها مشخص می شوند.

انحرافات کروموزومی به نوبه خود به انواع زیر تقسیم می شوند:

حذف (کمبود) نوعی بازآرایی کروموزومی است که در آن بخش‌های جداگانه و ژن‌های مربوط به کروموزوم می‌افتند. اگر توالی ژن ها در یک کروموزوم به صورت یک سری اعداد 1، 2، 3، 4، 5، 6، 7، 8...... 10000 نشان داده شود، آنگاه وقتی بخش 3-6 حذف می شود، کروموزوم کوتاه شده، و توالی ژن ها در آن تغییر می کند (1، 2، 7، 8...... 10000). نمونه هایی از آسیب شناسی مادرزادی مرتبط با حذف، سندرم "گریه گربه" است که بر اساس حذف بخش p1 - p-eg (بازوی کوتاه) کروموزوم 5 است. این بیماری با تعدادی از نقایص رشدی ظاهر می شود: صورت ماه شکل، شکل چشم ضد مغولوئید، میکروسفالی، اپی گلوت شل، ترتیب خاص تارهای صوتی، در نتیجه گریه کودک شبیه گریه گربه است. حذف یک تا چهار نسخه از ژن های Hb با ایجاد یکی از اشکال هموگلوبینوپاتی ارثی - آلفا تالاسمی همراه است (به بخش "پاتوفیزیولوژی سیستم خون" مراجعه کنید).

تکرار نوعی بازآرایی کروموزومی است که در آن بخشی از یک کروموزوم و بلوک مربوطه از ژن ها دو برابر می شود. با شماره گذاری پذیرفته شده فوق ژن ها در یک کروموزوم و تکرار در سطح 3-6 ژن، توالی ژن ها در چنین کروموزوم به این صورت خواهد بود - 1، 2، 3، 4، 5، 6، 3، 4، 5، 6، 7، 8 - 10000 امروزه، انواع مختلفی از تکرارها (تریزومی های جزئی) تقریباً برای همه اتوزوم ها شناخته شده است. آنها نسبتا نادر هستند.

وارونگی نوعی بازآرایی کروموزومی است که در آن بخشی از کروموزوم (مثلاً در سطح ژن های 3-6) 180 درجه - 1، 2، 6، 5، 4،3 چرخانده می شود. , 7, 8 .... 10000;

جابجایی نوعی بازآرایی کروموزومی است که با حرکت بخشی از یک کروموزوم به مکان دیگری در همان کروموزوم یا کروموزوم دیگر مشخص می شود. در مورد دوم، ژن‌های ناحیه انتقال‌یافته به گروه پیوندی متفاوتی ختم می‌شوند، یک محیط متفاوت، که می‌تواند باعث فعال شدن ژن‌های "ساکت" شود یا برعکس، فعالیت ژن‌های معمولی "کار" را سرکوب کند. نمونه هایی از آسیب شناسی جدی، که مبتنی بر پدیده جابجایی در سلول های سوماتیک است، می تواند لنفوم بورکیت (جابه جایی متقابل بین کروموزوم های 8 و 14)، لوسمی میلوسیتیک - انتقال متقابل بین کروموزوم های 9 و 22 باشد. بخش "تومورها").

پیوند نهایی در پاتوژنز بیماری های ارثی، اجرای عمل یک ژن غیر طبیعی (ژن ها) است. 3 گزینه اصلی وجود دارد:

1. اگر یک ژن غیر طبیعی کد برنامه سنتز یک پروتئین مهم ساختاری یا عملکردی را از دست داده باشد، سنتز RNA و پروتئین پیام رسان مربوطه مختل می شود. در غیاب یا مقدار ناکافی چنین پروتئینی، فرآیندهایی که در مرحله خاصی این پروتئین نقش کلیدی را ایفا می کند، مختل می شود. بنابراین، نقض سنتز گلوبولین ضد هموفیل A (فاکتور VIII)، B (فاکتور IX)، پیش ساز پلاسمایی ترومبوپلاستین (عامل XI) که در اجرای مراحل مختلف مکانیسم داخلی فاز I از اهمیت استثنایی برخوردار است. انعقاد خون، منجر به ایجاد هموفیلی (به ترتیب: A، B و C) می شود. از نظر بالینی، این بیماری به صورت یک نوع خونریزی هماتوم همراه با آسیب به سیستم اسکلتی عضلانی خود را نشان می دهد. خونریزی در مفاصل بزرگ اندام، خونریزی شدید حتی با صدمات جزئی و هماچوری غالب است. هموفیلی A و B به صورت مغلوب به کروموزوم X به ارث می رسند. هموفیلی C به صورت غالب یا نیمه غالب، اتوزومال به ارث می رسد.

ایجاد دیستروفی کبدی بر اساس کمبود پروتئین سرولوپلاسمین است که با افزایش جذب، اختلال در متابولیسم و دفع مس و تجمع بیش از حد آن در بافت ها همراه است. اثر سمی مس تأثیر شدیدی بر وضعیت و عملکرد سیستم عصبی و کبد دارد (فرآیندی که به سیروز ختم می شود). اولین علائم بیماری در سن 20-10 سالگی ظاهر می شود، به سرعت پیشرفت می کند و به مرگ ختم می شود. وراثت اتوزوم مغلوب است.

2. از دست دادن کد سنتز یک آنزیم خاص توسط یک ژن جهش یافته منجر به کاهش یا توقف سنتز آن، کمبود آن در خون و بافت ها و اختلال در فرآیندهای کاتالیز شده توسط آن می شود. نمونه هایی از ایجاد اشکال ارثی آسیب شناسی در طول این مسیر شامل تعدادی از بیماری های متابولیسم اسیدهای آمینه و کربوهیدرات و غیره است. به عنوان مثال، الیگوفرنی فنیل پیروویک با نقض سنتز فنیل آلانین هیدروکسیلاز همراه است که به طور معمول تبدیل آن را کاتالیز می کند. فنیل آلانین مصرف شده با غذا به تیروزین تبدیل می شود. کمبود آنزیم منجر به افزایش فنیل آلانین در خون می شود , تغییرات مختلف در متابولیسم تیروزین، تولید مقادیر قابل توجهی اسید فنیل پیروویک، آسیب مغزی با ایجاد میکروسفالی و عقب ماندگی ذهنی. این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد. تشخیص آن را می توان در روزهای اول پس از تولد کودک، حتی قبل از تظاهر علائم بارز بیماری، با تشخیص فنیل پیروویک اسید و فنیل آلانینمی در ادرار انجام داد. تشخیص زودهنگام و درمان به موقع (رژیم غذایی کم فنیل آلانین) به شما امکان می دهد از پیشرفت بیماری، شدیدترین تظاهرات آن - ناتوانی ذهنی جلوگیری کنید.

عدم وجود هموژنتیزیک اسید اکسیداز، که در متابولیسم تیروزین نقش دارد، منجر به تجمع یک محصول میانی متابولیسم تیروزین می شود - اسید هموژنتیزیک، که به اسید مالیل استواستیک اکسید نمی شود، اما در مفاصل، غضروف، بافت همبند رسوب می کند و باعث می شود سن (معمولا بعد از 40 سال) ایجاد آرتریت شدید. در این مورد، تشخیص را می توان خیلی زود انجام داد: هنگام قرار گرفتن در معرض هوا، ادرار چنین کودکانی به دلیل وجود اسید هموژنتیزیک سیاه می شود. اتوزوم مغلوب به ارث می رسد.

3. غالباً در اثر جهش، ژنی با کد پاتولوژیک تشکیل می شود که در نتیجه آن RNA غیر طبیعی و پروتئین غیر طبیعی با خواص تغییر یافته سنتز می شود. بارزترین نمونه از یک آسیب شناسی از این نوع کم خونی داسی شکل است که در آن در موقعیت ششم زنجیره β هموگلوبین اسید آمینه گلوتانیک با والین جایگزین می شود، H ناپایدار در S در حالت کاهش یافته، حلالیت آن تشکیل می شود به شدت کاهش می یابد، توانایی آن برای پلیمریزاسیون افزایش می یابد. کریستال‌هایی تشکیل می‌شوند که شکل گلبول‌های قرمز خون را مختل می‌کنند که به راحتی همولیز می‌شوند، مخصوصاً در شرایط هیپوکسی و اسیدوز و منجر به ایجاد کم خونی می‌شوند. وراثت اتوزومال مغلوب یا نیمه غالب است (اطلاعات دقیق تر در بخش "آسیب شناسی سیستم خون").

یک شرط مهم برای وقوع و اجرای عمل جهش، از کار افتادن سیستم ترمیم DNA است که می تواند به صورت ژنتیکی تعیین شود یا در طول زندگی تحت تأثیر عوامل نامطلوب در محیط خارجی یا داخلی بدن ایجاد شود.

بنابراین، در ژنوتیپ افراد سالم ژنی با کد برنامه سنتز آنزیم اگزونوکلئاز وجود دارد که "برش" دیمرهای پیریمیدین را که تحت تأثیر اشعه ماوراء بنفش تشکیل می شوند، تضمین می کند. ناهنجاری این ژن که در از دست دادن کد برنامه سنتز اگزونوکلئاز بیان می شود، حساسیت پوست به نور خورشید را افزایش می دهد. تحت تأثیر حتی استنشاق کوتاه مدت، خشکی پوست، التهاب مزمن، رنگدانه پاتولوژیک رخ می دهد و نئوپلاسم های بعدی ظاهر می شود که دچار دژنراسیون بدخیم می شوند. دو سوم بیماران قبل از 15 سالگی می میرند. این بیماری، گزرودرما پیگمنتوزوم، به صورت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد.

پتانسیل عملکردی سیستم ترمیم DNA با افزایش سن ضعیف می شود.

نقش مشخصی در پاتوژنز اشکال ارثی آسیب شناسی ظاهراً ممکن است به اختلالات مداوم در تنظیم فعالیت ژن تعلق داشته باشد که همانطور که قبلاً ذکر شد ممکن است یکی از دلایل احتمالی تظاهرات بیماری ارثی تنها چندین سال پس از تولد باشد.

بنابراین، مکانیسم های اصلی برای توسعه آسیب شناسی ارثی با موارد زیر همراه است:

1) جهش هایی که منجر به

الف) از دست دادن اطلاعات طبیعی ارثی،

ب) افزایش حجم اطلاعات ارثی طبیعی،

ج) جایگزینی اطلاعات ارثی طبیعی با اطلاعات پاتولوژیک.

2) اختلال در ترمیم DNA آسیب دیده.

3) تغییرات مداوم در تنظیم فعالیت ژن.

تایپ کنید